左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉對射血分數保留型心力衰竭患者心功能、心室重塑及預后的影響

趙曉寧，劉志遠，劉江波，馮文化

南陽市中心醫院心血管內科，南陽 473000

射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 患 者 無明顯心臟收縮功能障礙，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）至少為40%且較少出現典型的心力衰竭臨床特征，缺乏特異性，早期診治困難且發生猝死等嚴重危急情況的概率較大，臨床預后較差[1-2]。利尿劑等藥物是臨床上治療HFpEF的主要手段，但患者長期應用利尿劑可能出現藥物抵抗，且利尿劑等正性肌力藥物在增強心肌收縮力的同時亦增加了患者發生心律失常的風險[3]，因此臨床需探尋更安全有效的HFpEF治療方案。沙庫巴曲纈沙坦鈉由沙庫巴曲和纈沙坦鈉組成，研究表明其可通過抑制多重內源性神經內分泌及細胞因子表達而減輕心肌損傷；左西孟旦可增強心肌收縮力、擴張血管；二者聯用可有效治療慢性心力衰竭[4-5]。基于此，本研究在常規治療基礎上，回顧性比較了單用沙庫巴曲纈沙坦鈉與左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者的心功能、心室重塑、預后和安全性的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年7月～2020年6月本院收治的120例HFpEF患者為研究對象，根據患者治療方案分為對照組（n=63）和觀察組（n=57）。對照組：男性28例，女性35例；年齡53～78歲，平均年齡（66.29±6.81）歲；美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級29例、Ⅲ級26例、Ⅳ級8例。觀察組：男性25例，女性32例；年齡51～77歲，平均年齡（65.88±5.96）歲；NYHA心功能分級為Ⅱ級28例、Ⅲ級23例、Ⅳ級6例。兩組一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2018版）[6]中HFpEF相關診斷標準者。②LVEF≥40%者。③NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者。④依從性好、可配合完成研究工作者。⑤檢查完善、臨床資料齊全者。排除標準：①合并肝、腎、肺等臟器器質性病變者。②有語言溝通障礙、理解能力障礙、認知功能障礙、精神疾病等可能影響溝通交流情況者。③對研究藥物過敏者。④合并心肌梗死、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病、心包疾病、不穩定型心絞痛等心臟疾病患者。⑤有冠狀動脈旁路移植術史、經皮冠脈介入術史或安裝心臟起搏器者。⑥合并惡性腫瘤、血液系統或免疫系統疾病、甲狀腺疾病、急慢性感染疾病者。⑦近半年內有嚴重外傷史或手術史者。⑧中途退出、未遵醫囑用藥、研究過程中服用其他藥物者。

1.2 治療方法

兩組入院后均接受常規治療，包括臥床休息、監測生命體征、低鹽低脂飲食、吸氧和藥物治療。用藥如下：最大耐受劑量口服纈沙坦片[浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183127，規格以纈沙坦（C24H29N5O3）計160mg]或培哚普利叔丁胺片（寧波美諾華天康藥業有限公司，國藥準字H20203541，規格4mg），目標使收縮壓<130mmHg；口服富馬酸比索洛爾片（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20083008，規格5mg），首劑量2.5mg/次，qd，每周增加1.25mg，直至最大劑量10mg/d。

對照組在常規治療基礎上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private. Ltd.，國藥準字J20190001，規格以沙庫巴曲纈沙坦鈉計50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）]，其治療方法如下：①第1周：病情較輕（NYHA心功能分級為Ⅱ級）者用藥劑量為50mg/次，bid；病情較重（NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級）者用藥劑量為100mg/次，bid。②第2～4周：根據患者病情提高用藥劑量，最高用藥量控制在≤200mg/次，bid。觀察組在對照組治療基礎上加用左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準字H20110104，規格5ml∶12.5mg），首次用藥時靜脈推注，在10min內推注2μg/kg，其后通過微量泵泵入，以0.1μg/（kg·min）速度行24h持續泵入。兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標

①心功能指標和心室重塑指標。兩組治療前后均采用ACUSON SC2000 超聲診斷系統（西門子醫療系統有限公司）進行心臟超聲檢查，并收集空腹靜脈血液標本。采用Cobas6000全自動生化分析儀（Roche Diagnostics GmbH）及其配套試劑通過酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血漿N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平，比較兩組治療前后的Tei指數、LVEF、NT-proBNP等心功能指標以及左室舒張末期后壁厚度（left ventricular end-diastolic posterior wall thickness，LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（interventricular septum thickness，IVST）、左室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）等心室重塑指標。②不良反應發生情況。比較兩組頭暈、過敏、胃腸道反應等不良反應發生情況。③預后。兩組治療后均隨訪1年，比較兩組隨訪期間因心源性相關事件導致的再住院率、死亡率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 心功能指標

治療前，兩組心功能指標比較均無統計學差異（P>0.05）。治療后，兩組Tei指數、血漿NT-proBNP水平均低于治療前，而LVEF高于治療前（P<0.05）；觀察組Tei指數、血漿NT-proBNP水平均低于對照組，而LVEF高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標比較 ±s

表1 兩組心功能指標比較 ±s

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

Tei指數 NT-proBN（ng/L） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=57） 0.64±0.09 0.47±0.06a 789.41±121.56 189.62±26.55a 44.96±3.89 58.63±5.16a對照組（n=63） 0.63±0.10 0.55±0.07a 778.89±113.87 275.48±31.14a 45.14±3.68 52.48±4.58a t值 0.574 6.687 0.489 16.167 0.260 6.917 P值 0.567 <0.001 0.625 <0.001 0.795 <0.001組別

2.2 心室重塑指標

治療前，兩組LVPWT、IVST、LVMI比較均無統計學差異（P>0.05）。治療后，兩組各指標水平均低于治療前（P<0.05），且觀察組各指標水平均低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組心室重塑指標比較 ±s

表2 兩組心室重塑指標比較 ±s

LVPWT（mm） IVST（mm） LVMI（g/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=57） 13.93±0.71 11.26±0.48a 13.75±0.73 10.86±0.38a 146.71±9.62 120.41±5.33a對照組（n=63） 13.88±0.76 12.58±0.55a 13.88±0.65 11.98±0.52a 144.85±8.98 129.85±6.85a t值 0.371 13.941 1.032 13.351 1.095 8.362 P值 0.711 <0.001 0.304 <0.001 0.276 <0.001組別

2.3 不良反應

觀察組不良反應發生率（2例，6.51%）低于對照組（6例，9.52%），但兩組比較無統計學差異（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較 n（%）

2.4 預后

兩組治療后均完整隨訪1年，觀察組隨訪期間因心源性相關事件導致的再住院率、死亡率均低于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 兩組預后比較 n（%）

3 討論

慢性心力衰竭為多種心臟疾病的終末階段，具有死亡率高、再住院率高以及生活質量差等特點。在我國，慢性心力衰竭發病率為0.9%，在國外為0.1%～0.2%，且在國外65歲以上人群中的發病率高達17.7%[7-8]。隨著疾病的進展，確診心力衰竭后3～6個月內患者的再入院率高達27%～50%，而確診心力衰竭后1年內患者的全因死亡率高達30%，5年的死亡率超過50%[9-11]。典型心力衰竭的臨床診斷標準包括LVEF<40%及心室擴張，而LVEF保留的心力衰竭診治問題未得到足夠重視，LVEF≥40%的慢性心力衰竭即為HFpEF，其早期診治困難且猝死等不良預后的發生率更高[12-14]。本研究中，120例患者隨訪1年內因心源性相關事件導致的再住院率超過50%，而隨訪1年期間患者死亡率為7.5%，進一步證實了HFpEF預后不良，有待改善。

藥物治療是目前臨床上治療慢性心力衰竭的主要手段，但不同藥物的療效存在一定差異[15-16]，探尋安全有效的HFpEF藥物治療方案具有重要意義。左西孟旦為新型鈣離子增敏劑，在發揮增強心肌收縮力和擴張血管作用的同時不會對心臟收縮功能造成影響，可有效改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀與心功能，臨床應用價值較高[17-19]。沙庫巴曲纈沙坦鈉具有一定的抗心力衰竭作用，可與其他抗心力衰竭藥物聯用取得更佳的效果，且已有研究證實了其與左西孟旦聯用后治療心力衰竭的療效更佳[20-22]。本研究給HFpEF患者施用左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，并觀察其對患者的心功能、心室重塑及預后的影響，評估用藥安全性。結果顯示，在常規飲食、運動指導和基礎疾病治療等基礎上，與單獨應用沙庫巴曲纈沙坦鈉比較，左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效降低HFpEF患者的Tei指數、血漿NT-proBNP水平、LVPWT、IVST、LVMI等心功能和心室重塑指標水平，提高LVEF水平，進一步證實了兩種藥物聯用可取得更佳療效。此外，與單獨應用沙庫巴曲纈沙坦鈉比較，接受左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的HFpEF患者在隨訪期間的因心源性相關事件導致的再住院率、死亡率更低，提示二者聯用可有效改善患者預后。其機制可能是：沙庫巴曲纈沙坦鈉可能通過抑制血管緊張素Ⅱ受體而發揮降低心臟負荷、抗心力衰竭以及抑制心室重構等作用[3]；左西孟旦作為鈣離子增敏劑，可發揮擴張血管、正性肌力以及抗炎等作用[23]，從而有效改善患者的心肌收縮功能失調；二者聯用可通過多種機制有效改善HFpEF患者的心功能和心室重塑，同時可減少患者再次因心源性相關事件導致入院、甚至死亡等事件的發生，有效改善患者預后。本研究中，兩組均發生頭暈、胃腸道反應等不良反應，但不良反應發生率比較無統計學差異，且患者癥狀均較為輕微，提示左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉的治療方案安全可行。

綜上所述，左西孟旦聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效改善HFpEF患者的心功能、心室重塑及預后，且臨床應用安全性較高。