利妥昔單抗輔助化療治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床療效分析

劉新娟 李玉婉 李倩娟

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 洛陽 471000）

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）具有高侵襲性、中高度惡性的特點(diǎn)，屬于非霍奇金淋巴瘤的常見類型[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國DLBCL的患病率呈逐年上升的趨勢，以中老年群體為高發(fā)人群且男性居多[2]。患病早期無明顯疼痛感且癥狀較為隱匿，導(dǎo)致該疾病容易被忽視，隨著腫瘤細(xì)胞侵襲患者外周淋巴系統(tǒng)，造成多器官功能障礙，威脅患者生命健康。

目前，臨床主要通過CHOP方案進(jìn)行化療，其包括環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春地辛及潑尼松。CHOP具有一定的臨床療效，但多數(shù)患者在行化療治療后，容易出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)率高等情況，難以達(dá)到理想的遠(yuǎn)期效果[3]。近年，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者體內(nèi)CD20抗原呈高表達(dá)趨勢，出現(xiàn)CD20抗原不與抗體結(jié)合的現(xiàn)象[4]。且以往研究表明，C反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein，CRP）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）及血清腫瘤抗原125（cancer antigen 125，CA125）與DLBCL的發(fā)展密切相關(guān)[5]。

利妥昔單抗主要通過細(xì)胞毒作用，損傷CD20呈陽性的B細(xì)胞，起到對抗腫瘤的作用。因此，本研究主要分析利妥昔單抗輔助化療治療DLBCL臨床療效，為臨床治療提高參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院自2020年3月-2022年3月期間接收的81例DLBCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國DLBCL診斷與治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理學(xué)確診；患者無其他惡性腫瘤疾病；配合完成研究者；無嚴(yán)重意識障礙者；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重臟器功能障礙者；對上述藥物過敏者。

依據(jù)治療方法不同分為對照組（化療治療，n=39）和觀察組（利妥昔單抗輔助化療治療，n=42）。其中對照組男性25例，女性14例；年齡：39-78歲，平均年齡（51.24±5.36）歲；病理分期：I-Ⅱ期18例，Ⅲ-Ⅳ期21例。觀察組男性27例，女性15例，年齡：40-80歲，平均年齡（49.96±5.14）歲；病理分期：I-Ⅱ期19例，Ⅲ-Ⅳ期23例。

兩組患者資料無顯著差異，具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬知情同意并簽署《知情同意書》。

1.2 方法

1.2.1 對照組

采用CHOP方案進(jìn)行化療。患者采取靜脈推注長春地辛（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045185）4 mg；采取靜脈滴注環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084627）750 mg·m-2、表柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030260）75 mg·m-2；d1-5，患者口服潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021394）40 mg·m-2。3 w為1個(gè)療程，總共6個(gè)療程。

1.2.2 觀察組

觀察組采用利妥昔單抗輔助CHOP化療治療。d1，采用靜脈滴注的方式給予利妥昔單抗（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190021）375 mg·m-2，，在治療前1 d給予患者肌肉注射地塞米松（山西同達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023304）5 mg，其他藥物及使用劑量與對照組一致。3 w為1個(gè)療程，總共6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效

治療結(jié)束后，所有患者均采取影像學(xué)檢查，依據(jù)國際非霍奇金淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解：治療后，患者疼痛、淋巴結(jié)腫大等癥狀明顯改善，且病灶直徑＜1 cm，穩(wěn)定4 w以上。部分緩解：治療后，患者疼痛、淋巴結(jié)腫大等癥狀稍有改善，且病灶直徑縮小≥50%，穩(wěn)定4 w以上。穩(wěn)定：病灶縮小≤50%或增大≤25%。進(jìn)展：接受治療后，病灶增大＞25%或發(fā)現(xiàn)新的病變區(qū)域。近期療效=（完全緩解+部分緩解）/總數(shù)×100%。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)

分別在治療前、后（6個(gè)療程結(jié)束后）采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r·min-1，10 min），分離血清。應(yīng)用免疫比濁法檢測CRP，酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、CA125水平。

1.3.3 預(yù)后情況

采用淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)[8]評分判定患者的預(yù)后情況。低危：0或1分，低中危：2分，中高危：3分，高危：4、5，分?jǐn)?shù)越高，情況越嚴(yán)重。分值越低，預(yù)后越好。

1.3.4 不良反應(yīng)

包括胃腸道反應(yīng)、肝毒性、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 利妥昔單抗輔助化療治療提高近期療效

觀察組完全緩解和部分緩解患者共有33例，對照組完全緩解和部分緩解患者共有22例，觀察組近期療效（78.57%）明顯高于對照組（56.41%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 利妥昔單抗輔助化療治療改善血清學(xué)指標(biāo)

治療后觀察組CRP、TNF-α、CA125水平分別為（4.18±2.63）、（18.61±8.49）、（7.26±3.64），對照組CRP、TNF-α、CA125水平分別為（6.53±2.94）、（25.91±6.87）、（13.52±2.94）。與治療前相比，兩組CRP、TNF-α、CA125水平均有所下降（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CRP、TNF-α、CA125水平比較（±SD）

表2 兩組CRP、TNF-α、CA125水平比較（±SD）

注：同組間與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 CRP(mg·L-1) TNF-α(pg·mL-1) CA125(U·mL-1) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組(n=39) 16.52±5.39 6.53±2.94△ 36.92±13.64 25.91±6.87△ 22.13±3.47 13.52±2.94△ 觀察組(n=42) 15.93±6.37 4.18±2.63△* 37.05±12.54 18.61±8.49△* 21.96±4.06 7.26±3.64△*

2.3 利妥昔單抗輔助化療治療改善預(yù)后

治療后，觀察組預(yù)后指數(shù)評分為（13.52±2.94）、對照組預(yù)后指數(shù)評分為（1.95±0.37）。與治療前相比，兩組預(yù)后指數(shù)評分均有所下降（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組預(yù)后指數(shù)評分比較[n(%)]

2.4 利妥昔單抗輔助化療治療不增加不良反應(yīng)

在治療期間，觀察組發(fā)生骨髓抑制患者4例、出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)患者4例，存在肝毒性患者2例；對照組發(fā)生骨髓抑制患者5例、出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的患者4例，存在肝毒性患者2例。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

多數(shù)DLBCL患者B細(xì)胞表面的CD20呈陽性，與腫瘤細(xì)胞的增殖與分化有著密切聯(lián)系。而利妥昔單抗具有抗體依賴性，能特異性結(jié)合CD20抗原，以此達(dá)到溶解腫瘤細(xì)胞的作用。而近些年利妥昔單抗對于改善DLBCL的作用不斷被報(bào)道，其中利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案對于DLBCL的治療日益受到關(guān)注[3]。

據(jù)耿素紅等[9]學(xué)者在DLBCL復(fù)發(fā)因素的研究中發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗輔助CHOP治療侵襲性高的淋巴瘤，有一定的治療效果。其顯著增加癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，加快CD20的凋亡。本次結(jié)果表明，觀察組近期療效高于對照組。提示相比于單純使用化療治療DLBCL，利妥昔單抗輔助化療的治療效果更為顯著。推測原因在于，利妥昔單抗的抗腫瘤機(jī)制主要作用在補(bǔ)體介導(dǎo)、抗體依賴的細(xì)胞毒性方面，誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡，來達(dá)到減少癌細(xì)胞生長的目的。同時(shí)，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，起到保護(hù)正常細(xì)胞的作用。近年來，大量研究證實(shí)，CRP水平主要受TNF-α等影響，其與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，也是判斷DLBCL患者預(yù)后的關(guān)鍵[7-10]。而CA125作為一種腫瘤細(xì)胞分泌的糖蛋白，對于許多惡性疾病起到輔助診斷、預(yù)后評估的作用。

本次研究結(jié)果表明，治療后兩組CRP、TNFα、CA125水平均有所下降，其中觀察組更為明顯。說明，CRP、TNF-α、CA125水平與DLBCL患者的病情發(fā)展有關(guān)，CRP、TNF-α、CA125水平的升高提示患者病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加。分析原因在于，部分DLBCL患者存在潛在的免疫缺陷，而CRP作為急性期的反應(yīng)蛋白，屬于炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，可與受損細(xì)胞上的磷酸膽堿結(jié)合，具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。且TNF-α屬于巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，CRP、TNF-α水平與各種自身免疫性疾病存在一定關(guān)系。以往研究顯示，DLBCL患者的預(yù)后情況與DLBCL不同的分子亞型有關(guān)[12]。本次結(jié)果顯示，治療后觀察組預(yù)后指數(shù)評分低于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯差異。間接證實(shí)了利妥昔單抗輔助化療治療比單純化療對腫瘤負(fù)荷、改善預(yù)后更為顯著，并未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，在治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，采用利妥昔單抗輔助化療的治療效果明顯，有效改善患者的臨床癥狀及預(yù)后情況，且安全性好。