鼻咽癌IMRT后發(fā)生頭頸淋巴水腫的臨床特征及危險因素分析

郭巧寧，王虹伊，姜鵬，陸軍

西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院放療科，陜西 西安 710061

鼻咽癌在我國是頸部最常見的惡性腫瘤，在華南地區(qū)有著較高的發(fā)病率。由于鼻咽處于較為隱蔽的解剖位置，鼻咽癌患者的細(xì)胞分化情況一般不良，且周圍的器官都較為重要，對放療與化療的敏感性較高，因此放療是最為常用的臨床治療方法。隨著近年來放射設(shè)備和放射治療技術(shù)的發(fā)展，適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT)在臨床實踐中得到了越來越廣泛的應(yīng)用，因為它可以對放射線的劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，IMRT 能夠有效的在腫瘤靶區(qū)將劑量進(jìn)行集中處理，同時也能在很大程度上降低正常周圍器官的接受劑量，明顯降低IMRT的不良反應(yīng)總的發(fā)生率和局部控制率[1]。IMRT雖然優(yōu)勢明顯，但也同時存在一些缺陷，同時為滿足對危險器官的最低劑量限制和對腫瘤組織的高劑量照射，沒有明確輻射限制的普通組織可以接受一定的輻射。鼻咽癌的調(diào)強(qiáng)放療計劃對皮下組織和頭頸部皮膚無特殊劑量要求，常規(guī)均為7～9野，可在一定程度上暴露機(jī)體在＞30 Gy散射的中高劑量輻射中，會導(dǎo)致淋巴管受損或閉塞，淋巴回流受到影響，組織間隙中的淋巴液潴留導(dǎo)致后頸淋巴水腫在IMRT治療后發(fā)生率較高，但這個問題和搶救患者的生命相比相關(guān)性較低，臨床上經(jīng)常被忽視。但是頭頸部淋巴水腫往往對患者的外觀產(chǎn)生重大影響，在不同程度上對患者的心理將產(chǎn)生負(fù)面的影響，同時還會不同程度影響呼吸、咀嚼、發(fā)音及頭頸部活動等機(jī)體多項功能，甚至影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。本研究主要分析鼻咽癌IMRT后發(fā)生頭頸淋巴水腫的臨床特征及危險因素，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年12月在西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院放療科治療的68 例鼻咽癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)70 歲＞年齡＞18 歲；(2)接受IMRT 放射性治療者；(3)通過病理診斷確診者；(4)癌癥處于Ⅰ～ⅣA期者；(5)治療后無轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)者；(6)自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時存在其他部位合原發(fā)性腫瘤者；(2)分期處于ⅣB 期者；(3)頭頸部有創(chuàng)傷者；(4)臨床隨訪資料不全者；(5)頭頸部有靜脈血栓者；(6)合并上腔靜脈阻塞者。68 例患者中男性 45 例，女性 23 例；年齡 19～69 歲，平均(47.36±13.08)歲；第8 版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)癌癥分期[4]：Ⅰ期3例，Ⅱ期25例，Ⅲ期29例，ⅣA期11例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 放療方案 Ⅰ期階段患者給予放療治療，其余分期患者均采取放療同步放化療。順鉑的用藥劑量為100 mg/m2，一個周期為21 d，共治療兩個周期。放療選取6 MVX射線的直線加速器進(jìn)行操作，計劃的設(shè)計通過飛利浦計劃系統(tǒng)進(jìn)行，設(shè)計的操作選擇IMRT 9 野，同步進(jìn)行推量、命名和勾畫靶區(qū)。檢查中發(fā)現(xiàn)的病變部位及被腫瘤細(xì)胞所侵犯的區(qū)域為鼻咽大體腫瘤區(qū)(GTVnx)。檢查中發(fā)現(xiàn)的頸部腫大淋巴結(jié)區(qū)域為淋巴結(jié)大體腫瘤區(qū)(GTVnd)。第1 臨床靶區(qū)(CTV1)須包括全部的鼻咽黏膜層以及黏膜下0.5 cm的區(qū)域，為GTVnx 區(qū)域向上、下、前、后各個方向外擴(kuò)0.5 cm，向后擴(kuò)張0.2～0.3 cm的范圍，還可結(jié)合實際的情況決定外擴(kuò)的具體距離。第2臨床靶區(qū)(CTV2)包括CTV1 向上、下、前、后各個方向0.5 cm 及向后擴(kuò)0.2～0.3 cm 的區(qū)域，結(jié)合實際情況適當(dāng)?shù)貙λx區(qū)域進(jìn)行外擴(kuò)，還包括GTVnd 區(qū)域以及相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)、預(yù)防照射所需要的陰性淋巴結(jié)引流區(qū)。PTVnd、PTVnx、PTV1、PTV2 分別為 GTVnd、GTVnx、CTV1和CTV2外擴(kuò)一定距離，一般外擴(kuò)距離為向上、下、前、后各個方向外擴(kuò)0.5 cm 及向后擴(kuò)0.2～0.3 cm 的區(qū)域。在處方的劑量方面，PTVnd 為 68 Gy/33 F，PTVnx 為70 Gy/33 F，PTV1 為60 Gy/33 F，PTV2 為54 Gy/33 F。在靶區(qū)劑量方面，100%處方劑量線包繞大于95%的PTV體積，＞110%處方劑量的體積低于20%，低于93%的處方劑量的體積低于1%。在累及器官的照射量最大限制劑量方面，視神經(jīng)、腦干、視交叉＜54 Gy；氣管、喉、內(nèi)耳＜45 Gy；脊髓＜45 Gy；單側(cè)或雙側(cè)50%體積的腮腺≤30 Gy；晶體＜9 Gy；口腔＜40 Gy。部分患者除進(jìn)行上述的計劃外，還增加涉及了劑量≤20 Gy的保護(hù)區(qū)。

1.3 淋巴水腫診斷和分級 完成放療后，患者被要求每2～3 個月進(jìn)行一次復(fù)查，對患者頭頸淋巴水腫情況進(jìn)行觀察并記錄結(jié)果，為保證一致性與可重復(fù)性，所有操作由同一位醫(yī)師進(jìn)行。水腫程度的分級選取 M.D.Anderson 提出的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]：0 級，無水腫，但感覺皮膚有明顯緊繃感；1a 級，患者有肉眼可見的非凹陷性軟水腫，有波動且可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)；1b級，患者存在凹陷性水腫，但有波動可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)；2 級，存在硬的凹陷性水腫且水腫不可逆轉(zhuǎn)，但無纖維化的改變；3 級，存在不可逆轉(zhuǎn)水腫，且存在組織改變。0 級以上的等級均可診斷為淋巴水腫。

1.4 資料收集 隨訪時間為10～22 個月，采用我院自制《放療后頭頸淋巴水腫發(fā)生情況和相關(guān)因素》調(diào)查問卷，分析、統(tǒng)計患者的年齡、性別、臨床分期、鞏固化療、誘導(dǎo)化療、放療劑量、放射性皮炎、同步放化療及改善微循環(huán)等情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.00 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩兩比較采用t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Logistic 二分類回歸模型分析IMRT 后發(fā)生頭頸淋巴水腫的危險因素。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療后的淋巴水腫發(fā)生情況 隨訪時間為10～22 個月，中位數(shù)18 個月，末次隨訪的時間為2021年12 月31 日。隨訪發(fā)現(xiàn)，共有44 例患者出現(xiàn)不同程度的水腫，水腫發(fā)生率為64.71%，其中3 例為0 級水腫，30 例為 1a 級水腫，9 例為 1b 級水腫，1 例為 2 級水腫，1 例為3 級水腫。所有患者的水腫均出現(xiàn)在頜下、顏面、頦下以及頸部區(qū)域，見圖1和圖2。

圖1 患者處于T4N1期，頸部淋巴的非凹陷性水腫，水腫程度為1a級

圖2 T3N2期患者，不可逆轉(zhuǎn)的硬的凹陷性水腫，水腫分級為2級

2.2 放療后有無淋巴水腫患者的臨床資料比較 對個體因素[包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)]、腫瘤因素(T 和 N 分期)、放射性皮炎、有無設(shè)置放療頭頸前后部淋巴引流保護(hù)區(qū)的治療因素以及糖尿病、高血壓的伴隨疾病因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，放療后患者水腫的出現(xiàn)與高血壓、N分期、T分期、放療設(shè)置頭頸前后部淋巴引流保護(hù)區(qū)有關(guān)(P＜0.05)，見表1。

表1 放療后有無淋巴水腫患者的臨床資料比較[例(%)]

2.3 放療后患者頭頸淋巴水腫發(fā)生的危險因素 將高血壓、N 分期、T 分期、放療設(shè)置頭頸前后部淋巴引流保護(hù)區(qū)的單因素分析結(jié)果中的4 個因素作為多因素分析的自變量，其中有無高血壓 、N0～1和 N2～3、T1～2和 T3～4、是否有 保護(hù) 區(qū)分 別 賦 值為0 和1。因變量為淋巴水腫情況，無和有淋巴水腫分別賦值為1 和0。經(jīng)Logistic 二分類回歸模型分析結(jié)果顯示，N 分期高、放療未設(shè)置頭頸前后部淋巴引流保護(hù)區(qū)為獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 放療后患者頭頸淋巴水腫發(fā)生危險因素的Logistic二分類回歸模型分析

3 討論

鼻咽癌是一種高發(fā)的耳鼻咽喉部位的惡性腫瘤，有較為復(fù)雜的發(fā)病原因，受到遺傳、環(huán)境及病毒感染等多種因素影響，選取合適治療方案對患者進(jìn)行治療能夠幫助患者得到較好的轉(zhuǎn)歸[6-7]。因鼻咽部特殊解剖結(jié)構(gòu)的影響，手術(shù)操作難度較大，由于病變部位組織對放療敏感性較高，故常選擇放療作為鼻咽癌的首選治療方法，且治療效果較為理想。適形調(diào)強(qiáng)放療是通過IMRT和3D-CRT兩部分操作對患者進(jìn)行治療，前者能在適形的基礎(chǔ)上經(jīng)逆向計劃系統(tǒng)計算，按需對靶區(qū)不同區(qū)域的照射量進(jìn)行調(diào)整，保持劑量學(xué)和形態(tài)分布的雙重適形，能夠有效地對正常組織進(jìn)行保護(hù)，有較強(qiáng)的均勻性，后者能夠通過固定技術(shù)精準(zhǔn)定位，不會對劑量場的強(qiáng)度產(chǎn)生改變，在三維方向上可以使得高劑量射線的分布情況與腫瘤形態(tài)保持一致[8-10]。盡管這樣，適形調(diào)強(qiáng)放療后組織仍會受不同程度損傷，導(dǎo)致頭頸淋巴的回流障礙，進(jìn)而發(fā)生水腫影響頭頸局部功能，且在一定程度上會增加感染的發(fā)生風(fēng)險，對患者的后期恢復(fù)產(chǎn)生影響。

頭頸淋巴水腫是放療后出現(xiàn)的一種常見的不良反應(yīng)，但尚未受到臨床研究人員的重視。雖然出現(xiàn)淋巴水腫的大部分患者的情況是能夠自行逆轉(zhuǎn)的，但是患者自行緩解的時間較長，且有一部分患者也會出現(xiàn)水腫遷延不愈的情況，繼而進(jìn)一步演變?yōu)榻M織的慢性纖維化。頭頸淋巴水腫與肢體部位的水腫相比，會對外貌產(chǎn)生明顯影響，也在一定程度上提高了局部感染的風(fēng)險，影響患者的正常生活。目前，臨床缺乏治療頭頸淋巴化療后水腫的有效方法，主要以預(yù)防為主[11-12]。因此，對相關(guān)的危險因素進(jìn)行分析對于患者頭頸淋巴化療后水腫的預(yù)防有著較為重要的意義[13]。本研究結(jié)果顯示，N分期是導(dǎo)致頭頸淋巴水腫的一個獨(dú)立危險因素。由于射線的影響，常會導(dǎo)致淋巴管道受損或閉塞，淋巴回流受阻進(jìn)而導(dǎo)致淋巴水腫。而且，N分期越晚，頸部接受高劑量的范圍就越大，受到損傷的淋巴管道范圍也就越大，淋巴水腫發(fā)生率也隨之升高。而T分期不屬于獨(dú)立的危險因素，這可能是由于鼻咽所處位置較高，因此不論T分期或早或晚，對頸部劑量均不會產(chǎn)生較大的影響。

本研究結(jié)果還顯示，建立低劑量淋巴引流保護(hù)區(qū)，可有效降低患者發(fā)生淋巴水腫的概率。在相關(guān)研究中注意到，進(jìn)行放療期間在患者的前后頸皮膚和皮下組織上繪制一個直徑約2 cm的區(qū)域，在此區(qū)域設(shè)置正常器官受量，將放射劑量設(shè)置為小于20 Gy，則不會出現(xiàn)靶區(qū)劑量覆蓋的情況[14-15]。而本次研究將保護(hù)區(qū)域的限制劑量設(shè)置為20 Gy，可以通過多因素分析，得到臨床所收獲的益處。

本研究的不足之處在于所納入的研究對象均按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范的治療，放療的處方劑量單一，未將放療劑量作為危險因素進(jìn)行分析。而由于樣本量不足，未能夠?qū)煂α馨退[的影響進(jìn)行分析。下一步將擴(kuò)大樣本量，對放療量是否為放療后鼻咽癌患者發(fā)生水腫的危險因素進(jìn)行分析，對化療方法不同的患者進(jìn)行深入研究。

綜上所述，N 分期和有無設(shè)置放療頭頸前后部低劑量淋巴引流保護(hù)區(qū)是放療后鼻咽癌患者發(fā)生水腫的獨(dú)立危險因素，而保護(hù)區(qū)的設(shè)置是否真的能夠有利于淋巴水腫的預(yù)防和治療尚未得出明確結(jié)論。