替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥與血藥濃度的相關性*

金路，羅雪梅，楊曉璇，朱懷軍，葛衛(wèi)紅

(1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008；2.南京臨床藥學中心，南京 210008；3.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院，南京 210008)

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，因其耐藥率低、抗菌譜廣、抗菌活性強，常用于多重耐藥菌感染的治療，且臨床常需要超說明書劑量使用[1]。隨著替加環(huán)素用量的逐年增長，藥品不良反應(ADR)也日益增多，尤其是凝血功能障礙對患者預后影響較大，可導致患者因出血等不良事件病情加重，住院時間延長，甚至死亡。其中報道最多的是應用替加環(huán)素后導致纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)的降低甚至發(fā)生了低纖維蛋白原血癥[2-4]。因此有必要通過臨床研究篩選出替加環(huán)素引起低纖維蛋白原血癥的危險因素，對重點患者進行相應的監(jiān)測，以減少ADR發(fā)生，促進其合理使用。目前國內(nèi)外對替加環(huán)素ADR的研究仍局限在劑量、療程、患者基礎狀態(tài)等，尚無可靠的指標預測和減少這一類ADR的發(fā)生[5-6]。本研究組通過前期替加環(huán)素治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)的相關研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素體內(nèi)暴露量可能是很好的預測替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的指標。因此本研究擬分析替加環(huán)素造成的低纖維蛋白原血癥與血藥濃度的相關性，并確定造成ADR發(fā)生的濃度閾值。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用單中心回顧性病例對照研究，從南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集2019年4月—2021年4月使用替加環(huán)素≥3 d以上的感染患者，記錄患者的基本信息，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、原發(fā)疾病、感染部位、病原菌、住院時間、替加環(huán)素用法用量及用藥時長、合并使用其他藥物情況(抗凝藥、抗菌/抗病毒藥物)。記錄替加環(huán)素治療前、治療期間及停藥后FIB。記錄患者使用替加環(huán)素第4天(到達穩(wěn)態(tài))[1]血藥濃度值，包括給藥前0.5 h的谷濃度(Cmin)，給藥間隔中間點(C1/2)和給藥后0.5 h峰濃度(Cmax)。替加環(huán)素24 h濃度-時間曲線下面積(concentration-time curves under area，AUC)通過線性梯形近似法獲得[7]，公式為AUC0-24 h=(Cmin+2×C1/2+Cmax)×6。收集人口學信息，臨床和實驗室檢查及血藥濃度數(shù)據(jù)。入選標準：①年齡≥18歲；②臨床使用替加環(huán)素≥3 d的患者；③對替加環(huán)素血藥濃度進行監(jiān)測的患者。排除標準：①使用替加環(huán)素前已發(fā)生凝血功能障礙；②使用替加環(huán)素期間合用抗凝藥物；③孕婦；④臨床數(shù)據(jù)不全的患者。

1.2替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥判定標準 ADR判斷參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》，依據(jù)不良反應因果關系 (包括符合藥物反應類型、合理的時間順序、去激發(fā)后改善、再激發(fā)后重現(xiàn))，判定為肯定、很可能、可能、可以無關、待評價5個等級。當判定為可能、很可能以及肯定時，視作為與藥物可能有關，評價為藥物的不良反應[8]。參照我院檢驗值范圍及《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，將FIB<2 g·L-1定義為低纖維蛋白原血癥。根據(jù)用藥期間FIB 檢測結(jié)果，將入選患者分為ADR組(FIB<2 g·L-1)和對照組(FIB≥2 g·L-1)。

2 結(jié)果

2.1患者基本資料和一般臨床特征 本研究最終共納入患者123例，按“1.2”項中描述的判定標準將患者分為ADR組和對照組，其中發(fā)生ADR的患者49例，占39.8%。從表1中可以看出兩組患者性別、年齡、BMI、替加環(huán)素日劑量、用藥時長和用藥前FIB值均差異無統(tǒng)計學意義，表明2組患者的臨床特征基線均衡。2組患者在原發(fā)疾病、感染部位和病原菌差異無統(tǒng)計學意義，其中原發(fā)疾病占比最大的為創(chuàng)傷/手術，在2組患者中均>40%。感染部位最多的為肺部，在ADR組和對照組中分別為40.8%和47.3%。檢出最多的病原菌為鮑曼不動桿菌，在2組中都占>45%。

表1 2組患者的基本資料和一般臨床特征

2.2不同分組患者的替加環(huán)素血藥濃度數(shù)據(jù) ADR組和對照組Cmin分別為(0.817±0.044)和(0.358±0.019) μg·mL-1(P<0.001)；C1/2分別為(1.117±0.087)，(0.940±0.053) μg·mL-1(P>0.05)；Cmax分別為(1.955±0.115)和(1.653±0.102) μg·mL-1(P<0.001)；AUC24 h分別為(32.533±1.488)和(17.109±0.683) μg·h·mL-1(P<0.001)。

2.3不良反應發(fā)生的濃度折點 為進一步得出替加環(huán)素造成低纖維蛋白原血癥的血藥濃度折點，將2組濃度數(shù)據(jù)做ROC曲線分析，見圖1。由圖中可見。Cmin的ROC曲線下面積為0.913 μg·h·mL-1(P<0.001)。 當臨界值取0.775 μg·mL-1時陽性似然比最大為45.31，對應的敏感性為61.22%，特異性為98.65%。C1/2和Cmax作ROC曲線的P值分別為0.072和0.098，故無法得到cut-off值。替加環(huán)素AUC0-24 h的ROC曲線下面積為0.926 μg·h·mL-1，當臨界值取28.38時陽性似然比最大為46.82，對應的敏感性為63.27%，特異性為98.65%。因此，可以得到替加環(huán)素造成低纖維蛋白原血癥的血藥濃度折點為Cmin=0.775 μg·mL-1，AUC0-24 h=28.38 μg·h·mL-1。

圖1 替加環(huán)素導致低纖維蛋白原血癥與不同血藥濃度參數(shù)的ROC曲線

3 討論

目前，國內(nèi)外已有一些研究對替加環(huán)素造成凝血功能障礙進行了報道。其中以個案報道居多，指出替加環(huán)素會造成患者凝血功能指標的異常，如活化部分凝血活酶時間延長、凝血酶原時間延長、國際標準化比值(INR)升高、血小板減少等，也有許多研究表明替加環(huán)素可顯著降低FIB水平[2-4]。同時，一些臨床研究分析了替加環(huán)素造成凝血功能障礙的危險因素。其中部分研究表明大劑量使用替加環(huán)素(≥150 mg·d-1)、療程>10 d、基礎凝血功能差等是造成凝血功能障礙的主要危險因素[9]，但也有其他研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素造成的凝血不良反應的發(fā)生和劑量、療程相關性不強[10]。由本研究可以看出替加環(huán)素在患者體內(nèi)的暴露量個體差異很大，可能解釋了為什么單一的劑量和療程無法準確預測替加環(huán)素的不良反應，而體內(nèi)暴露量這一最終表現(xiàn)形式的相關性可能更好。

目前國內(nèi)外對替加環(huán)素血藥濃度的研究集中在與療效的相關性上，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)針對不同的感染部位替加環(huán)素的藥動學/藥效學(PK/PD)下限值，如AUC0-24 h/MIC>6.96(腹腔感染)[11]，AUC0-24 h/MIC>17.9(皮膚軟組織感染)[12]和AUC0-24 h/MIC>4.5(醫(yī)院獲得性肺炎)[13]，但并無研究從安全性角度說明替加環(huán)素藥動學參數(shù)與凝血功能不良反應的關系，即血藥濃度參考范圍的上限尚不明確。故本研究得出的結(jié)論有一定新穎性和應用前景。為避免或減少替加環(huán)素造成的低纖維蛋白原血癥，其血藥濃度參考范圍的上限分別為Cmin<0.775 μg·mL-1，AUC0-24 h<28.38 μg·h·mL-1。減少和避免替加環(huán)素造成的凝血相關的不良反應可以一定程度上改善患者的臨床結(jié)局。從臨床實施的可操作性和簡易程度來看，只通過一次采血的谷濃度(Cmin)比3次采血估算的AUC0-24 h更優(yōu)，且兩者ROC曲線獲得的最優(yōu)敏感度和特異度相似。值得注意的是，對照組中有4例(占該組5.4%)谷濃度較高，但患者并沒有發(fā)生低纖維蛋白原血癥，而ADR組有1例(占該組2%)谷濃度很低患者發(fā)生了不良反應。對這幾例特殊患者進行分析后也并未發(fā)現(xiàn)其他明顯影響不良反應發(fā)生的因素。這說明谷濃度預測ADR可能無法解釋一些特殊情況。對照組的AUC0-24 h分布較均衡，無明顯特例患者，ADR組也僅有1例AUC較低患者發(fā)生了不良反應，說明用替加環(huán)素AUC0-24 h來預測ADR的發(fā)生能解釋絕大部分的情況。綜合兩方面來看，谷濃度取血少更易執(zhí)行。但無法解釋一些特例，AUC0-24 h取血點多，但覆蓋性更好，需要臨床根據(jù)自己的需求進行選擇。

綜上所述，替加環(huán)素造成低纖維蛋白原血癥的血藥濃度折點為Cmin=0.775 μg·mL-1和AUC0-24 h=28.38 μg·h·mL-1。臨床使用時可以通過TDM將患者替加環(huán)素的暴露量控制在一定范圍內(nèi)從而避免或減少其不良反應的發(fā)生，增加患者的臨床獲益。