增強(qiáng)真實(shí)世界證據(jù)可信度與應(yīng)用價(jià)值的國際研究經(jīng)驗(yàn)與啟示*

石舒原，趙厚宇，劉佐相，聶曉璐，3，李德陽，張良，符祝，宋海波，姚晨，8，詹思延，9，孫鳳

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；2.中國康復(fù)科學(xué)所、中國殘聯(lián)殘疾預(yù)防與控制中心，北京 100068；3.國家兒童醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100045；4.海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院、博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局，瓊海 571437；5.寧波市疾病預(yù)防控制中心，寧波 315010；6.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心中藥監(jiān)測和評價(jià)部，北京 100022；7.國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100022；8.北京大學(xué)臨床研究所，北京 100191；9.北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心，北京 100191)

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)目前受到各監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究學(xué)者的廣泛關(guān)注，RWE可以彌補(bǔ)隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)在研究實(shí)施過程以及研究結(jié)果推廣至真實(shí)醫(yī)療環(huán)境的局限性。為了更好地彌合RCT和RWE的效力-效果差距，已有監(jiān)管機(jī)構(gòu)開始推動RWE在監(jiān)管層面的潛在作用，各國也陸續(xù)制定了增加RWE透明度和可重復(fù)性的指南規(guī)范，各研究團(tuán)隊(duì)旨在利用非隨機(jī)化的RWE來模擬已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的RCT，評估RWE和RCT的結(jié)果一致性，以了解研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析和決策的變異來源，進(jìn)一步增強(qiáng)RWE的可信度，探索并制定最佳的RWE實(shí)踐指南。筆者就RWE的產(chǎn)生背景、如何提高RWE研究設(shè)計(jì)決策流程的透明度、代表性的RCT模擬研究和由此帶來的研究經(jīng)驗(yàn)與啟示等方面展開討論。

1 RCT與RWE

1.1RWE被提出用于補(bǔ)充RCT證據(jù) RCT一直是評估藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管傳統(tǒng)RCT有諸多優(yōu)點(diǎn)，但RCT實(shí)施嚴(yán)苛，要求執(zhí)行嚴(yán)格的研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)和隨機(jī)分配干預(yù)措施，可能無法反映臨床患者的實(shí)際治療情況和效果。此外，傳統(tǒng)RCT由于實(shí)施復(fù)雜和長期隨訪成本高等特點(diǎn)，多數(shù)樣本較小且關(guān)注短期結(jié)局，一般無法研究藥物相關(guān)的罕見不良事件。1966年WILLIAMSON等[1]首次提出真實(shí)世界研究 (real-world study，RWS)，已廣泛應(yīng)用于上市后監(jiān)管決策。直至2016年美國食品藥品管理局(FDA)制定的《21世紀(jì)治愈法案》重新定義了RWD和RWE[2]，正式確定RWE作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新的適應(yīng)證開發(fā)審批證據(jù)。

RWD是指從各種來源定期收集的、與患者健康狀況或醫(yī)療服務(wù)提供有關(guān)的數(shù)據(jù)[3]。其特點(diǎn)是具有相關(guān)性(relevance)、真實(shí)性(reliability)和可溯源性(data accrual)。RWE是指從RWD分析中得出的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品使用和潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)[3]。迄今發(fā)表的基于RWD開展的觀察性研究大多依賴于醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)庫可持續(xù)收集患者的醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)信息，包括醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)、電子健康記錄(electronic health record，EHR)和一些注冊登記信息。基于這些數(shù)據(jù)庫開展的回顧性研究通常無法隨機(jī)化，因此，面對根據(jù)自我意愿和用藥指征接受不同治療的患者，當(dāng)對各種干預(yù)措施進(jìn)行療效比較時，如何控制選擇性偏倚和混雜偏倚以提高RWE的真實(shí)性是主要挑戰(zhàn)。

1.2提高對效力-效果差距的認(rèn)識 隨著RWE用于監(jiān)管決策日益廣泛，研究者和政策制定者已將如何更好地評估RWE的可信度提上日程。簡單來說，使用非隨機(jī)的RWD模擬(英文中的“replication、emulation和simulation”，統(tǒng)一用模擬來表示)相應(yīng)的RCT研究結(jié)果，如果研究結(jié)果一致，將增強(qiáng)RWE的可信度。1999年英國流行病學(xué)家ARCHIE COCHRANE曾解讀過臨床試驗(yàn)研究和RWS的目的[4]，指出：RCT通常通過消除或平衡各組間除干預(yù)措施外可能與結(jié)局相關(guān)的所有已知或未知影響因素來獲得純粹的治療效果估計(jì)，隨機(jī)化和盲法是RCT的關(guān)鍵要素；而臨床實(shí)際診療并非在“真空”試驗(yàn)中進(jìn)行的，因此在臨床實(shí)踐中，純粹的治療效果很難實(shí)現(xiàn)。此外，在真實(shí)醫(yī)療場景中的治療是有傾向性的而非隨機(jī)的，因此不同治療組間診療結(jié)果的比較將面臨選擇偏倚和各類混雜偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，這都需要恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析來控制[5]。RCT和RWS兩者的對比凸顯了治療效力(treatment efficacy)和治療效果(treatment effecti-veness)之間的差異，即“效力-效果差距(efficacy-effectiveness gap)”，這是一個專門用來描述干預(yù)措施在RCT結(jié)果(效力)和RWS結(jié)果(效果即RWE)中的差異的術(shù)語[6]。因此，即使有高質(zhì)量RWD來源和最適宜的統(tǒng)計(jì)分析，RCT和RWS之間也可能存在結(jié)果的差異。BARTLETT等[7]通過梳理2019年發(fā)表在高影響力期刊上的220個RCT，發(fā)現(xiàn)僅有15%的RCT可以使用醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫或EHR數(shù)據(jù)開展模擬研究。

2 提高RWE研究設(shè)計(jì)決策框架的透明度

2.1各國決策機(jī)構(gòu)提出的增加RWE透明度的標(biāo)準(zhǔn)化模板 RWE提供了在常規(guī)臨床實(shí)踐中有關(guān)藥物效果的重要信息。為確保產(chǎn)生的證據(jù)充分且有效，提高研究設(shè)計(jì)決策框架的透明度至關(guān)重要。

FDA于2018年12月發(fā)布的RWE實(shí)踐框架強(qiáng)調(diào)了目前RWD在證據(jù)生成中的應(yīng)用以及用于監(jiān)管決策的RWD/RWE評估框架[8]。國際藥物流行病學(xué)學(xué)會(International Society for Pharmacoepidemiology，ISPE)和國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(Professional Society for Health Economics and Outcomes and Research，ISPOR)2017年成立了聯(lián)合工作組(即ISPE-ISPOR聯(lián)合工作組)，包括來自主要利益相關(guān)方的全球代表，目的是為RWS創(chuàng)建一個統(tǒng)一的方案模板[9]，評估治療效果，為決策制定提供有效信息。目前已發(fā)布了2篇報(bào)道[9-10]，它們著重指出了研究設(shè)計(jì)和流程實(shí)施的透明度等關(guān)鍵方面，以促進(jìn)RWE研究的可重復(fù)性，旨在提高在醫(yī)療保健決策中使用RWE的信心。

梳理公開發(fā)表的研究方案模板，目前有4個與RWS有關(guān)且由國際多個利益相關(guān)方參與制定的標(biāo)準(zhǔn)化模板：①2008年ISPE發(fā)布的良好的藥物流行病學(xué)實(shí)踐規(guī)范中的方案制定指南(ISPE's guidelines for good pharmacoepidemiology practice section on protocol development，ISPE-GPP)[11]；②2012年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布的良好的藥物警戒規(guī)范指南模塊Ⅷ-上市后安全性研究模板(the European Medicines Agency Heads of Medicines Agency Guideline on Good Pharmacovigilance Practices Module Ⅷ-post-authorizations safety studies，EMA-GVP Module Ⅷ-PASS)[12]；③2020年美國國家衛(wèi)生技術(shù)評估系統(tǒng)方案制定指南(National Evaluation System for Health Technology Protocol Guidance，NEST)[13]；④2021年RWE結(jié)構(gòu)化模板和報(bào)告工具(the Structured Template and Reporting Tool for Real-World Evidence，STaRT-RWE)[14]。上述非干預(yù)性RWS的方案模板均是根據(jù)制定小組參照已有模板經(jīng)多輪探討確定的，可在PubMed(https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)和EQUATOR網(wǎng)站(https：//www.equator-network.org/)中搜索下載相關(guān)的方案模板。為提高透明度，諸多專業(yè)協(xié)會、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)也發(fā)布了用于分析RWD的實(shí)踐指南和報(bào)告清單，其中ISPOR[15]、ISPE[11]、FDA[16]、EMA[17]、歐洲藥物流行病學(xué)和藥物警戒中心網(wǎng)絡(luò)(European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance，ENCePP)[18-20]和歐洲衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)(European Network for Health Technology Assessment，EUnet-HTA)[21]均發(fā)布了關(guān)于使用RWD產(chǎn)生RWE的實(shí)踐的指導(dǎo)文件。

2.2高等院校、企業(yè)等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合推出的增加RWE透明度的標(biāo)準(zhǔn)化模板 為了更好地指導(dǎo)研究人員設(shè)計(jì)和開展RWE研究，增加其透明度和有效性，相關(guān)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和企業(yè)團(tuán)隊(duì)也制定了一系列的標(biāo)準(zhǔn)化框架，明確RWE研究每一步的具體操作流程和方案模板。2019年美國輝瑞公司聯(lián)合杜蘭大學(xué)公共衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院等發(fā)布的為產(chǎn)生有效和透明的RWE而制定的結(jié)構(gòu)化的涵蓋審批前和審批后的比較研究設(shè)計(jì)框架(structured pre-approval and post-approval comparative study design framework to generate valid and transparent real-world evidence，SPACE)，闡明了開展兼顧有效性和透明化的RWS的設(shè)計(jì)過程[22]。2021年布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院等提出的STaRT-RWE模板補(bǔ)充了SPACE遺漏的方面，提供了詳細(xì)的模板用以獲取終版研究設(shè)計(jì)和實(shí)施細(xì)節(jié)(例如每個研究變量的特定算法)[14]。

總結(jié)上述模板發(fā)現(xiàn)，這些已發(fā)表的同行評議標(biāo)準(zhǔn)主要針對適宜的研究目的、合理的研究設(shè)計(jì)和透明化的研究實(shí)施過程提供了結(jié)構(gòu)化的流程模板；然而，針對識別適合研究目的的RWD系統(tǒng)化流程仍然鮮有涉及。作為SPACE的擴(kuò)展，2022年美國Aetion公司聯(lián)合哥倫比亞梅爾曼公共衛(wèi)生學(xué)院等發(fā)布的識別適合研究目的的結(jié)構(gòu)化流程(the Structured Process to Identify Fit-for-purpose Data，SPIFD)提供了一個系統(tǒng)化的識別RWD流程，用于RWD可行性評估，以確定一個RWD是否適合決策目的，有助于確保整個RWS開展的合理性和透明度[23]。各指南模板匯總見表1。

表1 提高RWE研究可重復(fù)性和透明度的實(shí)踐指南模板

2.3增加RWE可重復(fù)性和透明度的綜合模板 2022年來自布萊根婦女醫(yī)院的Shirley V Wang 團(tuán)隊(duì)在總結(jié)既往發(fā)布的方案模板基礎(chǔ)上又提出了一個新的綜合模板，即增強(qiáng)可重復(fù)性的草案模板(the HARmonized protocol template to enhance reproducibility，HARPER)，以提高RWE研究的可重復(fù)性，并納入了近期關(guān)于提升RWE研究可重復(fù)性所需的研究細(xì)節(jié)。該模板提出的首要原則是全面了解研究方案中數(shù)據(jù)源、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和實(shí)施過程，以實(shí)現(xiàn)3個主要目標(biāo)：第一，協(xié)助研究人員進(jìn)行全面考慮，并跟蹤記錄他們的決定和關(guān)鍵參數(shù)，通過這種方式幫助研究人員更慎重地思考他們的選擇，并用于幫助實(shí)現(xiàn)后續(xù)環(huán)節(jié)，建立最佳實(shí)踐流程；第二，幫助審稿人更容易理解研究者的選擇并評估研究存在的潛在偏倚，從而促進(jìn)決策；第三，促進(jìn)研究結(jié)果的可重復(fù)性。

3 發(fā)起RCT模擬研究，探索準(zhǔn)確評價(jià)效力-效果差距的方法

目前國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在推動發(fā)揮RWE在監(jiān)管決策層面的潛在作用，積極探索彌合效力-效果差距的方法。通過利用RWD對已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的RCT進(jìn)行模擬研究，深入了解RWE在輔助監(jiān)管決策方面的優(yōu)勢和局限性。如若發(fā)現(xiàn)結(jié)果一致，將會增強(qiáng)基于RWD產(chǎn)生的RWE的可信度，從而支持RWE在藥品有效性方面的監(jiān)管使用。

隨著納入更廣泛的RCT進(jìn)行模擬研究，可以探索出哪些治療領(lǐng)域或研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)的RCT更容易被模擬。此外，通過比較不同團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開展的RCT模擬研究，能夠總結(jié)不同數(shù)據(jù)源和統(tǒng)計(jì)分析方法如何產(chǎn)生與RCT相似的結(jié)果，從而識別最佳實(shí)踐指南。

3.1基于瑞典國家登記數(shù)據(jù)開展的SWEFOT-RWEM研究 2006年瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)起了一項(xiàng)名為“SWEFOT試驗(yàn)的真實(shí)世界模擬研究”(Real-World Emulation of the SWEFOT Trial，SWEFOT-RWEM，NCT05051137)。這項(xiàng)觀察性研究旨在通過模擬SWEFOT試驗(yàn)(NCT00764725)的研究方案[24]，驗(yàn)證RCT是否可以利用RWD模擬并得到相同的研究結(jié)果。該研究是比較類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在甲氨蝶呤治療至少30 d后，分別使用英夫利昔單抗和柳氮磺胺嘧啶+羥氯喹聯(lián)合治療的療效。

研究數(shù)據(jù)來源于瑞典國家登記處。數(shù)據(jù)是常規(guī)性、前瞻性并獨(dú)立于任何研究而收集的。為了確定哪些患者對治療有反應(yīng)，在治療開始時和治療9個月后分別測量患者的疾病活動評分和紅細(xì)胞沉降率(disease activity score using 28 joints and erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR)和EULAR緩解率(European League Against rheumatism response，EULAR response)。研究的主要結(jié)局指標(biāo)是良好的EULAR緩解率(Good EULAR Response)，維持治療并達(dá)到“Good EULAR Response”的患者比例定義為評估時DAS28-ESR≤3.2個單位，與治療開始時比較降低>1.2個單位。次要結(jié)局指標(biāo)是良好的或中等的EULAR緩解率(Good or Moderate EULAR Response)，維持治療并達(dá)到“Good or Moderate EULAR Response”的患者比例定義為評估時DAS28-ESR≤5.1個單位，與治療開始時相比降低>0.6個單位，或評估時DAS28-ESR>5.1個單位，與治療開始時相比降低>1.2個單位。

本研究采取與SWEFOT試驗(yàn)中相似的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。研究人群的納入標(biāo)準(zhǔn)是：①在RA發(fā)病后不到540 d開始服用甲氨蝶呤；②在研究治療開始前使用甲氨蝶呤>30～<540 d；③研究治療開始時基線DAS28-ESR>3.2個單位；④在研究治療開始前5年內(nèi)為瑞典居民。排除標(biāo)準(zhǔn)包括①治療開始前使用過除甲氨蝶呤以外的其他抗風(fēng)濕藥物；②在2020年5月之后開始接受治療。

由于在RWD數(shù)據(jù)中治療分配不是隨機(jī)化的，該研究采取治療權(quán)重的逆概率來平衡各治療組之間的患者特征，使它們具有可比性。對于每例患者，根據(jù)預(yù)先指定的潛在混雜因素，通過Logistic回歸模型估計(jì)實(shí)際接受治療的概率，并用于計(jì)算權(quán)重。目前該研究在clinicaltrail.gov上顯示已經(jīng)完成，但筆者尚未搜索到相關(guān)的研究結(jié)果信息。

3.2基于英國全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫GPRD開展的RWE研究 2009年賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard教授團(tuán)隊(duì)基于綜合性縱向電子臨床數(shù)據(jù)庫即英國全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(UK general practice research database，GPRD)，模擬6個已完成的心血管藥物的RCT研究，來檢驗(yàn)EHR的潛在研究價(jià)值和RWE研究的有效性[25]。研究使用先驗(yàn)事件率(prior event rate ratio，PERR)調(diào)整計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比來分析心血管結(jié)局，以提高結(jié)果的有效性。研究結(jié)果表明雖然基于RWD的觀察性研究存在未測量的混雜，但在心血管預(yù)后中通過利用PERR調(diào)整計(jì)算技術(shù)，識別和降低了這類混雜的影響，基于RWD開展的觀察性研究可能產(chǎn)生有效的心血管藥物治療效果的RWE。該研究也指出潛在影響EHR數(shù)據(jù)庫提供有關(guān)藥物療效的可信度的2個潛在因素，一是RWD的數(shù)據(jù)質(zhì)量，二是基于RWD進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并得到可信結(jié)果的能力。這也指明了后續(xù)在開展基于RWD的觀察性研究的主要問題，如何選擇合適的數(shù)據(jù)源以及采取何種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

3.3基于醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)開展的RCT DUPLICATE和OPERAND項(xiàng)目 2016年頒布的《21世紀(jì)治愈法案》和《處方藥使用者付費(fèi)法案》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)要求FDA探索RWE的使用，明確何時可以使用RWE來支持監(jiān)管決策[2]。研究學(xué)者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)再次將任務(wù)聚焦到RWE如何在輔助監(jiān)管決策制定中發(fā)揮更大的作用。2018年，F(xiàn)DA發(fā)布了其RWE實(shí)踐框架指南，規(guī)范RWE的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施并探索其在醫(yī)療監(jiān)管決策制定中的作用[8]。為此，2018年FDA同時資助了2個項(xiàng)目。一個是“使用前瞻性縱向保險(xiǎn)索賠的重復(fù)隨機(jī)對照試驗(yàn)：流行病學(xué)應(yīng)用技術(shù)”(randomized，controlled trials duplicated using prospective longitudinal Insurance claims：applying techniques of epidemiology，RCT DUPLICATE)項(xiàng)目[26]，旨在利用非隨機(jī)化的RWE研究模擬30個與監(jiān)管決策有關(guān)的RCT的結(jié)果，這些RWE研究在遵循一致性、透明化和可重復(fù)性原則下盡可能地與相應(yīng)RCT的研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)分析策略保持一致。項(xiàng)目組2021年報(bào)道了前10個RWE模擬研究的結(jié)果，評估了抗糖尿病或抗血小板藥物的心血管結(jié)局[27]。另外一個是“為監(jiān)管批準(zhǔn)和了解疾病的觀察性患者證據(jù)”(observational patient evidence for regulatory approval and understanding disease，OPERAND)項(xiàng)目[28]，OPERAND項(xiàng)目由MRCT中心和OptumLabs提出，并召集了技術(shù)專家小組，成員包括來自企業(yè)、學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的主要利益相關(guān)者。OPERAND項(xiàng)目旨在利用RWE，特別是醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)和EHR數(shù)據(jù)來模擬2個Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以了解研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析和決策的變異來源。一個是模擬治療心房顫動的ROCKET試驗(yàn)(NCT04593056)，另一個是模擬利拉魯肽在糖尿病中作用的Lead-2試驗(yàn)(NCT05162183)。這些模擬RCT的項(xiàng)目都是為了更好地了解效力-效果差距的來源以及如何彌合差異，進(jìn)而增強(qiáng)RWE的可信度，促進(jìn)RWD在藥品全生命周期監(jiān)管中的應(yīng)用，節(jié)省研發(fā)過程中的時間成本，補(bǔ)充RCT未能實(shí)現(xiàn)的證據(jù)需求(如罕見病、擴(kuò)大適應(yīng)證和藥物遠(yuǎn)期安全性等)，從而提高監(jiān)管決策效率。這些項(xiàng)目執(zhí)行時將秉持透明度最大化，遵照ISPE-ISPOR發(fā)布的針對RWS的聯(lián)合倡議開展[9-10，29]。

4 國際研究經(jīng)驗(yàn)與啟示

RWE通常用于藥品上市后的安全信號評估、風(fēng)險(xiǎn)管理，以及支持全生命周期效益-風(fēng)險(xiǎn)評估的研究[30]。2019年EMA開展的一項(xiàng)上市后評估的綜述顯示，非隨機(jī)化RWE研究有助于評估醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性[31]。

過去不乏研究者試圖將RCT和非隨機(jī)化的觀察性研究進(jìn)行比較[25，32]，但因相關(guān)部門開始評估RWE在監(jiān)管決策中的作用，這一舉措讓研究學(xué)者們再次將關(guān)注點(diǎn)聚焦在這個話題上[8，33]。將RWE和RCT的研究結(jié)果進(jìn)行比較以證明其是否以及如何得到與RCT相同的因果推論。以RCT DUPLICATE項(xiàng)目為代表的RWE模擬研究應(yīng)運(yùn)而生[26]，該項(xiàng)目旨在評估基于RWD的非隨機(jī)化研究是否可以在某些情況下得出與RCT關(guān)于藥物有效性的一致結(jié)論。

4.1RCT研究結(jié)果能否被模擬需要考慮 3個基本原則 RWE用于監(jiān)管決策制定的相關(guān)指南和實(shí)踐也為今后開展類似的RWE模擬研究提供了借鑒。首先要篩選出適合基于RWD開展模擬研究的RCT，綜上可見，主要考慮以下3個方面[34]：①RCT的主要結(jié)局變量可以基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行測量，且能保證結(jié)局測量的準(zhǔn)確性，如臨床結(jié)局事件為心肌梗死、卒中、骨折、大出血或死亡等診斷明確的臨床事件，一般在數(shù)據(jù)庫中會有清晰的記錄，且不會摻雜主觀因素的干擾，這類RCT在真實(shí)世界中的模擬將會有更可靠的結(jié)果；②需要準(zhǔn)確地捕捉到重要暴露信息；③能夠?qū)σ阎闹匾祀s進(jìn)行測量和調(diào)整。

4.2RCT研究結(jié)果能否被模擬，選擇合適的RWD來源是關(guān)鍵 根據(jù)藥物的適應(yīng)證和所研究的結(jié)局選擇合適的RWD來源。醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫和EHR是目前RWE研究最常見的數(shù)據(jù)源，RCT DUPLICATE項(xiàng)目中的RWE研究大多數(shù)是基于醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫開展的。這兩類數(shù)據(jù)庫中包含的主要信息都涵蓋了醫(yī)療診斷的具體日期、流程和藥物使用記錄，但它們基于完全不同的記錄目的。如藥物信息可以在藥房索賠數(shù)據(jù)庫中獲得詳細(xì)的記錄，例如具體的用藥時間、期間換藥情況、藥物的種類及劑量等；而EHR相較于醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)，可以獲取患者大量的臨床特征相關(guān)信息，如血壓，以及血糖、血脂等實(shí)驗(yàn)室檢查信息，但也僅限于EHR覆蓋的特定醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，如果患者在EHR系統(tǒng)覆蓋之外的機(jī)構(gòu)接受治療，這些結(jié)局事件可能就無法獲取[35]。

4.3RWE研究結(jié)果是否可信，需確保研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的透明度 在篩選好合適的RCT后，如何基于RWD開展RWE研究并得到預(yù)期結(jié)果是研究者最關(guān)注的問題。對于模擬RCT的RWE研究來說，兩者最終治療效果估計(jì)值之間的差異可能是由于RWE缺乏隨機(jī)性和(或)研究設(shè)計(jì)上的差異，如納入排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局測量、患者用藥依從性等所導(dǎo)致的偏倚。其中最重要的是避免RWE常見的偏倚發(fā)生[36]，如恒定時間偏倚、因果倒置、校正中介作用和人群易感性損耗等[37-39]。研究者可以選擇新用藥者設(shè)計(jì)來控制易感者損耗偏倚，采取傾向性評分(propensity score，PS)調(diào)整潛在的混雜因素，適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行亞組分析和敏感性分析來評估研究結(jié)果的穩(wěn)定性等。最后，研究需要建立規(guī)范可行的RWD研究設(shè)計(jì)和實(shí)施流程，保證研究的透明度和可重復(fù)性。在研究全流程中，應(yīng)正確詳盡地報(bào)道研究的設(shè)計(jì)方法、數(shù)據(jù)處理和研究結(jié)果等。

本文簡要介紹了目前RWD在證據(jù)生成方面的使用情況，各相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南規(guī)范和實(shí)踐文件，目前正在開展的相關(guān)工作，以應(yīng)對提升RWE在監(jiān)管決策中作用所面臨的挑戰(zhàn)。希望為國內(nèi)研究者在今后開展RWE研究時提供一些思路，也期待RWE研究探索出更有效的研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法來解決非隨機(jī)化研究中存在的偏倚問題，總結(jié)適合我國的RWE研究的規(guī)范化流程，更好地發(fā)揮RWE在支持監(jiān)管決策中的潛在作用。