《根據(jù)CYP2D6、OPRM1和COMT基因型選擇阿片類藥物治療方案的臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南》解讀

謝菡，胡美玲，葛衛(wèi)紅，周玉皆，王鑫梅

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210008)

阿片類藥物是常用的鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療中至重度疼痛，其鎮(zhèn)痛效果、有效劑量以及不良反應(yīng)存在極大的個(gè)體差異[1]。造成個(gè)體差異的原因可能與疼痛感知差異、社會(huì)文化、環(huán)境、性別、年齡和遺傳變異有關(guān)，其中，遺傳變異占主導(dǎo)地位[2]。這些變異可能歸因于與阿片類藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)有關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)[3]。多個(gè)基因SNP如 μ阿片受體(μ opioid receptor，OPRM1)(A118G)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)(rs4680)及CYP3A4*1G、CYP2D6等已被證實(shí)與阿片類藥物鎮(zhèn)痛密切相關(guān)[4]。基于此，2021年2月，臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC)發(fā)布了《根據(jù)CYP2D6、OPRM1和COMT基因型選擇阿片類藥物治療方案的臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南》(簡稱《指南》)[5]。該《指南》更新并擴(kuò)展了2014年發(fā)布的《根據(jù)CYP2D6基因型選擇可待因治療方案的臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南》[6]。《指南》內(nèi)容主要包括總結(jié)CYP2D6、OPRM1和COMT基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物藥動(dòng)學(xué)和(或)藥效學(xué)方面的影響，并提出基于CYP2D6基因型指導(dǎo)臨床使用可待因、曲馬多和氫可酮等阿片類藥物的治療建議。本文對(duì)該《指南》內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀，以期為臨床基于基因多態(tài)性開展阿片類藥物個(gè)體化用藥提供參考，提高臨床阿片類藥物使用療效，減少毒副作用，節(jié)省醫(yī)療支出，促進(jìn)患者用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

1 CYP2D6、OPRM1、COMT基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物的影響

1.1CYP2D6基因多態(tài)性 CYP2D6是CYP450家族中的最重要的氧化代謝酶之一。可待因、曲馬多等常用阿片類鎮(zhèn)痛藥都是作為前體藥物通過CYP2D6脫甲基化成活性代謝物才具有藥理作用，因此，CYP2D6酶活性對(duì)這些阿片類藥物發(fā)揮臨床療效具有關(guān)鍵性作用。而CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)酶的活性又有著至關(guān)重要的影響。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)的CYP2D6基因變異超過130種[7]，不同等位基因的組合用于確定不同的雙倍型。將CYP2D6每個(gè)等位基因活性值范圍設(shè)為0～1，0為無功能(例如CYP2D6*3～*6)，0.25或0.5為功能下降(例如CYP2D6*9、*10、*17、*29和*41)，1為正常功能(例如CYP2D6*1、*2和*35)，若等位基因包含功能基因的多個(gè)拷貝，則該值乘以存在的拷貝數(shù)，因此，CYP2D6活性評(píng)分是每個(gè)等位基因的活性值總和，通常范圍為0～3[8]。《指南》根據(jù)CYP2D6酶的活性評(píng)分將其分為4種表型：慢代謝型(poor metabolizer，PM)、中間代謝型(intermediate metabolizer，IM)、正常代謝型(normal metabolizer，NM)、超快代謝型(ultrarapid metabolizer，UM)。CYP2D6活性評(píng)分及患者的雙倍型與表型轉(zhuǎn)化關(guān)系見表1。

表1 基于患者的雙倍型預(yù)測CYP2D6表型

1.1.1CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)可待因的影響 可待因是一種在臨床中廣泛使用的前藥，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉的作用。可待因通過CYP2D6去甲基化形成嗎啡。與可待因比較，嗎啡對(duì) μ阿片受體的親和力高200倍，鎮(zhèn)痛效力高50倍[9]。CYP2D6代謝表型與可待因形成嗎啡具有相關(guān)性[10]。對(duì)接受可待因的健康志愿者開展藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明正常代謝型和中間代謝型的志愿者均可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而慢代謝型志愿者使用可待因后產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用與使用安慰藥比較無顯著差異[10]。與正常代謝型和中間代謝型比較，可待因慢代謝型患者的血清中嗎啡的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、峰濃度(peak concentration，Cmax)的平均值分別降低了96%和95%。相反，CYP2D6超快代謝型中可待因向嗎啡的轉(zhuǎn)化增加，血清中嗎啡的AUC比正常代謝型高了45%，因此，即使服用小劑量可待因也可達(dá)到嗎啡的全身毒性濃度。在不良反應(yīng)發(fā)生方面，慢代謝型的胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率比正常代謝型低，但中樞不良反應(yīng)無差異[11]。此外，《指南》中特別指出，應(yīng)注意基因分型為正常代謝型的患者，因?yàn)榇吮硇痛嬖诤艽蟪潭鹊淖儺愋訹12]，一些受試者可能出現(xiàn)與基因分型為超快代謝型的患者相似的癥狀。

1.1.2CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)曲馬多的影響 曲馬多是一種人工合成的阿片類藥物，對(duì)術(shù)后疼痛有顯著的鎮(zhèn)痛作用。與可待因類似，曲馬多也是經(jīng)CYP2D6代謝的一種前藥，CYP2D6將其轉(zhuǎn)化為其活性代謝物(+)-O-去甲基曲馬多。(+)-O-去甲基曲馬多對(duì) μ阿片受體的親和力比母體化合物高200倍，因此，(+)-O-去甲基曲馬多的形成是有效鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵[13]。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，與正常代謝型比較，在CYP2D6慢代謝型的患者中，(+)-O-去甲基曲馬多的血藥濃度明顯降低[14]。在接受曲馬多用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者中，慢代謝型患者的 (+)-O-去甲基曲馬多AUC在0～11 ng·h·mL-1范圍內(nèi)波動(dòng)，而正常代謝型在17～118 ng·h·mL-1范圍內(nèi)波動(dòng)，這表明使用曲馬多進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的慢代謝型患者與正常代謝基因型患者相比效果不足[14]。并且，在前瞻性臨床試驗(yàn)中，與CYP2D6正常代謝型比較，曲馬多在慢代謝型患者中幾乎不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用這一說法得到驗(yàn)證[15-16]。基于這一證據(jù)，《指南》提出CYP2D6慢代謝型降低了曲馬多的臨床療效[17]。而在超快代謝型的患者中，(+)-O-去甲基曲馬多的Cmax和AUC均增高[14]，鎮(zhèn)痛作用也增強(qiáng)，其不良反應(yīng)如瞳孔縮小、惡心等發(fā)生率也更高。已有病例報(bào)道超快代謝型患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量曲馬多后產(chǎn)生重度或危及生命的不良反應(yīng)[18]。

1.1.3CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)氫可酮的影響 氫可酮是一種半合成的阿片類藥物，類似于嗎啡和可待因。在CYP2D6正常代謝型中，約5%的氫可酮被CYP2D6O-去甲基化形成次要代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮，與母體藥物比較，氫嗎啡酮對(duì)μ阿片受體的親和力高100倍[19]，氫嗎啡酮及氫可酮的血藥濃度與鎮(zhèn)痛效果的關(guān)系尚不清楚。在接受氫可酮的健康志愿者中，CYP2D6慢代謝型志愿者的氫嗎啡酮Cmax比正常代謝型顯著降低[20]，但這是否會(huì)影響鎮(zhèn)痛效果尚缺乏足夠的證據(jù)。氫可酮在CYP2D6超快代謝型中藥動(dòng)學(xué)或鎮(zhèn)痛效果發(fā)生改變的證據(jù)也較為缺乏。《指南》總結(jié)了一些表明CYP2D6慢代謝型可能會(huì)減少氫可酮代謝為活性更強(qiáng)的氫嗎啡酮的證據(jù)，但目前仍無法確定對(duì)氫可酮藥動(dòng)學(xué)的影響是否會(huì)對(duì)其鎮(zhèn)痛作用或不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。

1.1.4CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)羥考酮的影響 羥考酮是一種半合成的阿片類藥物，通常用于急性和慢性術(shù)后疼痛。在CYP2D6正常代謝型中，約11%的羥考酮被CYP2D6O-去甲基化形成次要代謝產(chǎn)物羥嗎啡酮，與母體藥物比較，羥嗎啡酮對(duì)μ阿片受體的親和力高60倍[19]。雖然羥嗎啡酮的μ阿片受體親和力遠(yuǎn)高于母體藥物，但有研究表明母體藥物羥考酮可能是緩解疼痛的主要藥物[21]。在接受羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者中，與正常代謝型比較，CYP2D6慢代謝型患者產(chǎn)生的羥嗎啡酮的Cmax降低67%[22]。前瞻性臨床研究表明，CYP2D6代謝型表型與羥考酮鎮(zhèn)痛作用和毒性具有相關(guān)性，但也有研究顯示在接受羥考酮的受試者中，CYP2D6超快代謝型和正常代謝型的羥嗎啡酮血藥濃度無顯著差異[23]。《指南》提出，由于這些研究結(jié)果互相矛盾且樣本量較小，特別是對(duì)于超快代謝型，CYP2D6代謝表型是否影響羥考酮效果或不良反應(yīng)尚無定論。

1.1.5CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)美沙酮的影響 美沙酮是一種合成阿片類鎮(zhèn)痛藥，目前被用于對(duì)阿片類藥物依賴的維持治療[24]。《指南》指出，美沙酮由CYP2D6代謝為無活性代謝物的程度較小，因此，CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)美沙酮的鎮(zhèn)痛效果、有效劑量及不良反應(yīng)影響較小。

1.2COMT的基因多態(tài)性 COMT是一種使神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素失活的酶。這些神經(jīng)遞質(zhì)參與許多生理過程，包括疼痛調(diào)節(jié)。根據(jù)不同基因型，COMT酶活性可分為高活性(Val/Val)、中活性(Val/Met)和低活性(Met/Met)[25]。RAKVAG等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Val158Met的多態(tài)性影響患者的疼痛知覺，Met/Met基因型對(duì)疼痛最為敏感，從而影響阿片類藥物的有效劑量。但也有研究調(diào)查了Val158Met基因變異與美沙酮、可待因、曲馬多、芬太尼和羥考酮鎮(zhèn)痛效果之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示相關(guān)性并不顯著[27-29]。因此，COMT基因變異與阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果之間的關(guān)系仍然不確定。

1.3OPRM1的基因多態(tài)性 OPRM1是目前使用的大多數(shù)阿片類藥物的主要作用受體，也是發(fā)揮鎮(zhèn)痛、耐受和依賴等效應(yīng)的關(guān)鍵性靶位因素，因此，OPRM1基因多態(tài)性是影響阿片類藥物療效的主要因素[30]。OPRM1基因有多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變，其中A118G是常見的SNPs。臨床研究顯示這一突變顯著影響了阿片類藥物的臨床療效[31]。有研究提示118G攜帶者手術(shù)后使用嗎啡鎮(zhèn)痛有效劑量增加10%[4]。但由于缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，OPRM1基因多態(tài)性對(duì)美沙酮、羥考酮和曲馬多的鎮(zhèn)痛效果影響仍不確定。

2 根據(jù)基因多態(tài)性選擇阿片類藥物的治療建議

2.1根據(jù)CYP2D6基因多態(tài)性選擇阿片類藥物

2.1.1可待因與曲馬多 CYP2D6基因變異對(duì)可待因和曲馬多至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈冇绊懰幬锏逆?zhèn)痛效果和不良反應(yīng)。《指南》中對(duì)可待因和曲馬多的建議是，對(duì)于CYP2D6正常代謝型的患者，使用說明書推薦的可待因或曲馬多的年齡特異性或體質(zhì)量特異性的起始劑量。對(duì)于中間代謝型也建議按照說明書推薦的起始劑量，并密切監(jiān)測此類患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，如有必要，應(yīng)提供替代鎮(zhèn)痛藥。對(duì)于CYP2D6慢代謝型，因可能出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果不佳的情況，應(yīng)避免使用可待因和曲馬多，而選擇其他替代鎮(zhèn)痛藥。由于文獻(xiàn)中沒有足夠的證據(jù)推薦慢代謝型使用更大劑量的可待因或曲馬多，特別是考慮到慢代謝型和正常代謝型之間一些不良事件沒有差異[10]，因此，《指南》中未推薦加大藥物的劑量。對(duì)于CYP2D6超快代謝型，《指南》建議不應(yīng)使用可待因或曲馬多，以避免出現(xiàn)重度中毒風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)治療疼痛的類型、嚴(yán)重程度和長期性，非阿片類鎮(zhèn)痛藥和不受CYP2D6表型影響的其他阿片類藥物是CYP2D6慢代謝型和超快代謝型患者的替代治療。基于CYP2D6表型的可待因和曲馬多治療建議總結(jié)見表2、表3。

表2 基于CYP2D6表型的可待因治療建議

表3 基于CYP2D6表型的曲馬多治療建議

2.1.2氫可酮 《指南》對(duì)氫可酮的建議是，對(duì)于CYP2D6中間代謝型和慢代謝型，推薦使用氫可酮說明書推薦的年齡特異性或體質(zhì)量特異性給藥。由于目前尚不清楚增加氫可酮的劑量是否會(huì)影響中間代謝型或慢代謝型的鎮(zhèn)痛效果，因此，《指南》提出，若CYP2D6中間代謝型和慢代謝型患者對(duì)氫可酮無反應(yīng)時(shí)，不能增加劑量，而應(yīng)考慮使用替代鎮(zhèn)痛藥即非阿片類藥物或不受CYP2D6表型影響的阿片類藥物。對(duì)于CYP2D6超快代謝型，由于目前缺乏足夠的證據(jù)，《指南》中未提供指導(dǎo)臨床實(shí)踐的建議。基于CYP2D6表型的氫可酮治療建議總結(jié)見表4。

表4 基于CYP2D6表型的氫可酮治療建議

2.1.3羥考酮與美沙酮 對(duì)于羥考酮和美沙酮，目前證據(jù)不足，不同CYP2D6基因型與羥考酮和美沙酮個(gè)體差異之間的關(guān)系尚不明確，因此，《指南》沒有提供根據(jù)CYP2D6基因型為羥考酮或美沙酮指導(dǎo)臨床實(shí)踐的建議。

2.2OPRM1、COMT 由于目前沒有足夠的證據(jù)，因此，《指南》中尚無基于OPRM1或COMT基因型的阿片類藥物給藥的治療建議。

3 基因多態(tài)性對(duì)特殊人群使用阿片類藥物的影響

3.1兒童和青少年 臨床研究發(fā)現(xiàn)，兒童在使用治療劑量的可待因后，CYP2D6超快速代謝型患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制和死亡[32]。對(duì)于扁桃體切除術(shù)后使用處方可待因的兒童來說，與無任何正常功能等位基因的兒童比較，如果至少有一個(gè)正常功能CYP2D6等位基因，那么該患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率將大大升高[33]。美國食品藥品管理局(FDA)于2013年評(píng)估了可待因的安全性特征，并發(fā)布了關(guān)于可待因和含可待因產(chǎn)品用于兒童扁桃體和(或)腺樣體切除術(shù)后疼痛管理的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告[4]。目前，全球已有包括FDA和歐洲藥品管理局在內(nèi)的多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)反對(duì)12歲以下兒童以及扁桃體和(或)腺樣體切除術(shù)后的18歲以下青少年使用可待因和曲馬多[10]。出于同樣的原因，F(xiàn)DA最近建議12歲以下兒童和18歲以下青少年在耳、鼻、喉手術(shù)后不要使用曲馬多，并警告肥胖或患有肺部疾病的兒童謹(jǐn)慎使用曲馬多[34]。2018年《阿片類藥物在慢性非癌性疼痛中的規(guī)范化應(yīng)用》建議阿片類藥物應(yīng)僅在特殊情況下以及在兒童和青少年的疼痛治療專門機(jī)構(gòu)中考慮使用[35]。

3.2哺乳期婦女 對(duì)于哺乳期婦女，F(xiàn)DA已在說明書中增加警告，即服用可待因或曲馬多時(shí)不建議哺乳[36-37]。已有證據(jù)表明母親攝入可待因會(huì)導(dǎo)致嬰兒過度嗜睡、哺乳困難或嚴(yán)重呼吸問題等[4]。可待因及其代謝產(chǎn)物(包括嗎啡)可分泌至人乳汁中，濃度通常較低且呈劑量依賴性，但CYP2D6超快代謝型的哺乳期女性在標(biāo)準(zhǔn)劑量的可待因治療期間嗎啡可達(dá)到較高的血藥濃度，這可能導(dǎo)致乳汁中嗎啡水平升高，從而使母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于高濃度的嗎啡中[38]。研究報(bào)道1例接受可待因的超快代謝型母親的母乳喂養(yǎng)新生兒發(fā)生致死性阿片類藥物中毒事件[39]。另一方面，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)為產(chǎn)后疼痛管理提供的臨床建議指出哺乳期婦女未經(jīng)治療或治療不充分的疼痛也會(huì)對(duì)產(chǎn)后母親及其母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生不良后果[40]。因此，根據(jù)基因型使用適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥物為哺乳期婦女進(jìn)行疼痛治療至關(guān)重要。

4 結(jié)束語

通過解讀CPIC發(fā)布的《指南》，明確根據(jù)檢測患者的基因型來指導(dǎo)阿片類藥物個(gè)體化給藥方案的制定，可以最大程度地發(fā)揮阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)阿片類藥物在臨床上的精準(zhǔn)治療。然而，迄今為止，阿片類藥物遺傳學(xué)尚未被臨床廣泛應(yīng)用，只有美國少數(shù)機(jī)構(gòu)真正采用CYP2D6基因分型來指導(dǎo)可待因或曲馬多的使用。此外，臨床上更常用的其他阿片類藥物的基因多態(tài)性相關(guān)指南尚屬空白。因此，利用藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)阿片類藥物治療仍然是一個(gè)有前途的領(lǐng)域，也是探索個(gè)體化鎮(zhèn)痛方式、提高鎮(zhèn)痛滿意度、減少鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的必要途徑。基因多態(tài)性與阿片類藥物鎮(zhèn)痛的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。