夏枯草膠囊干預(yù)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進展

★ 徐玉林 史傳文（.濟南市萊蕪人民醫(yī)院普外科 濟南 73；.泰山護理職業(yè)學(xué)院 山東泰安 7000）

甲狀腺疾病發(fā)病率在我國呈現(xiàn)快速上升趨勢，10年間發(fā)病率由4.5/10 萬上升到12/10 萬。在臨床診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroid nodules，TN）的疾病中，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（nodular goiter，NG）占50%以上，目前治療手段主要為手術(shù)切除及藥物治療。該病術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，已經(jīng)成為NG 臨床治療的難點問題。臨床往往以擴大手術(shù)范圍來減少復(fù)發(fā)，但尚存爭議，需進一步規(guī)范和調(diào)整臨床治療策略。中醫(yī)藥在治療NG 方面療效可靠，尤其在防治術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有優(yōu)勢。夏枯草制劑為治療NG的要藥，廣為臨床選用。在辨證施治的基礎(chǔ)上，臨床運用夏枯草膠囊在輔助治療NG 術(shù)后復(fù)發(fā)方面效果顯著，但研究及論述少見，現(xiàn)就其干預(yù)NG 術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究作如下綜述。

1 NG 的流行病學(xué)及發(fā)病機制

NG 為臨床常見病，多發(fā)于中年女性，常出現(xiàn)于彌漫性非毒性甲狀腺腫的結(jié)節(jié)期，在碘缺乏病流行區(qū)發(fā)病率增高，其發(fā)病機制尚不完全清楚，西醫(yī)認為多種因素參與發(fā)病。我國NG 多從單純性甲狀腺腫發(fā)展而來，普遍認為腺體反復(fù)增生與復(fù)舊不平衡是病理基礎(chǔ)。結(jié)節(jié)形成過程中，甲狀腺濾泡上皮出現(xiàn)局灶性增生，部分組織出現(xiàn)退行變，增生性與退行性病變反復(fù)交替，可使腺體內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結(jié)節(jié)。

中醫(yī)將甲狀腺結(jié)節(jié)分為五類，即“五癭”，NG 屬“肉癭”，認為其與飲食不當(dāng)、情志不暢及個人體質(zhì)有關(guān)，病機表現(xiàn)為“氣”“郁”“痰”的特點，所以認為痰結(jié)是癭病的首要病機。痰的形成多歸于肝郁，無郁不成痰。西醫(yī)認為，甲狀腺功能受神經(jīng)-內(nèi)分泌的精細調(diào)節(jié)，現(xiàn)代生活中精神過度興奮及抑郁常導(dǎo)致甲狀腺功能調(diào)節(jié)失常，從而形成中醫(yī)理論中的氣滯、血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物。尹琳等［1］對甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)病理生理特征與焦慮抑郁情緒的關(guān)系進行了研究，結(jié)果表明良性結(jié)節(jié)最大橫徑與焦慮評分呈正相關(guān)，再次從西醫(yī)角度佐證了NG 情志內(nèi)傷、肝失疏泄的中醫(yī)病機理論。

2 NG 手術(shù)治療現(xiàn)狀

當(dāng)NG 產(chǎn)生壓迫癥狀以及繼發(fā)性甲亢時，手術(shù)切除是主要的治療手段，特別是對于TI-RADS 分級為3B 及4 級的多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)嚴格把握手術(shù)指征，及早進行手術(shù)治療。選擇合適的手術(shù)方式，以減小手術(shù)對甲狀腺功能及組織微環(huán)境的影響。

2.1 手術(shù)方式的選擇與復(fù)發(fā)

NG 術(shù)后復(fù)發(fā)與手術(shù)切除范圍之間的關(guān)系，一直是甲狀腺外科爭論的熱點。目前對于NG 的手術(shù)方式選擇仍有分歧。部分醫(yī)師認為手術(shù)以切除結(jié)節(jié)、解除癥狀為宜，但由于術(shù)后存在垂體反饋機制，促使TSH 分泌增多，從而增加殘留及對側(cè)甲狀腺組織增生的機會，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。部分醫(yī)師則認為NG 有較高的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)將增加甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率，所以主張采取甲狀腺全切或近全切，但對甲狀腺功能影響較大。王京京等［2］研究發(fā)現(xiàn)NG 行單純結(jié)節(jié)摘除者，患側(cè)復(fù)發(fā)率達93.33%，認為復(fù)發(fā)與殘留小結(jié)節(jié)生長有關(guān)，實質(zhì)是一種“假性復(fù)發(fā)”。所以主張對NG患者采取患側(cè)腺葉切除。

從中醫(yī)角度分析，單純依靠擴大手術(shù)切除范圍來降低NG 術(shù)后復(fù)發(fā)并不可取，也不符合中醫(yī)理論和治則。臨床上宜根據(jù)結(jié)節(jié)部位、大小、數(shù)量、增生程度、壓迫癥狀及術(shù)者經(jīng)驗采取個體化的術(shù)式。建議術(shù)前對患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進行危險度分層，在根除病灶的基礎(chǔ)上最大限度保護患者正常甲狀腺功能。

2.2 術(shù)后甲狀腺組織微環(huán)境特點

NG 的組織微環(huán)境在術(shù)后即發(fā)生變化，由于致病因素并未消除，術(shù)后復(fù)發(fā)仍難以避免。作為結(jié)節(jié)產(chǎn)生的土壤，組織微環(huán)境是NG 復(fù)發(fā)的重要因素。這其中對TSH 調(diào)節(jié)甲狀腺微環(huán)境的研究較多，TSH 受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸、神經(jīng)緊張肽、情緒及多種因素調(diào)節(jié)。TSH 的調(diào)節(jié)紊亂可引起腺體細胞和淋巴細胞的生物效應(yīng)，兩者在組織環(huán)境中相互影響并重塑腺體，繼而出現(xiàn)細胞過度增生，巨噬細胞和纖維細胞在慢性刺激、炎性因子等作用下啟動修復(fù)過程，再次形成大小不等的結(jié)節(jié)。有研究顯示術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)穿刺活檢中，腺體細胞的呼吸酶SDH 和NADPH-d 活性發(fā)生了改變，引發(fā)細胞氧利用障礙，這提示術(shù)后組織微環(huán)境改變可能是NG 復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素［3］。

2.3 NG 圍手術(shù)期的中醫(yī)干預(yù)

2.3.1 中醫(yī)治療NG 的概況 中醫(yī)治療NG 經(jīng)驗較多，歷來運用中藥、針灸、外治等方法，收效甚驗，不乏辨證論治NG 的臨床報道，常用藥物有10 余味。治療以辨證為依據(jù)，多采用祛痰劑、理氣劑和清熱劑，以活血化瘀、軟堅散結(jié)、疏肝理氣的中藥為主，常用代表方劑為海藻玉壺湯、四海舒郁丸、加味逍遙散、內(nèi)消瘰疬丸、夏枯草顆粒等。趙勇等［4］在中醫(yī)治療NG 用藥規(guī)律研究中，從103 首方劑的145 味藥物中，發(fā)現(xiàn)夏枯草使用頻次最高，為74 次，且歷代醫(yī)家多用夏枯草治療癭病。

2.3.2 減少術(shù)后復(fù)發(fā)的中醫(yī)治則 中醫(yī)有“祛邪以救本，祛腐不傷新，祛邪不傷正”的觀點，同時認為手術(shù)耗傷氣血，易造成患者術(shù)后一段時間內(nèi)的氣血兩虛，故對手術(shù)采取積極而謹慎的態(tài)度。在術(shù)后的輔助治療中更加注重辨證。由于處在疾病的不同階段時，其病機及病理變化也不同，臨床應(yīng)根據(jù)不同時機施以不同方劑。NG 術(shù)后血瘀氣滯證明顯，加上局部存在炎癥反應(yīng)，氣、痰、瘀互結(jié)是這個階段的病機特點，由此增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。所以在手術(shù)去除有形之痰濁后，宜盡早運用疏肝解郁、清化痰瘀的藥物以防復(fù)發(fā)。西醫(yī)采取術(shù)后服用甲狀腺素片的內(nèi)分泌治療方式，較易出現(xiàn)亞臨床甲亢及心血管并發(fā)癥，輔助中藥治療則明顯減少內(nèi)分泌藥物治療的副作用，又能達到祛瘀消癭、扶正固本、標(biāo)本兼治的功效。

3 夏枯草膠囊在NG 治療過程中的應(yīng)用

3.1 夏枯草膠囊的藥理與藥性分析

夏枯草為唇形科植物夏枯草的干燥果穗，是治療NG 之要藥，其味辛、苦，性寒，歸肝、膽經(jīng)，主清肝瀉火、散結(jié)消腫。臨床常用的夏枯草制劑有煎膏劑、口服液、膠囊劑、片劑，其制成工藝均以水提為主。主要成分為三萜類、甾醇類、黃酮類和糖類等，夏枯草多糖是其主要有效成分。現(xiàn)代藥理研究顯示，夏枯草多糖具有抗炎、抗增殖、抗纖維化、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用，可抑制肉芽組織的增生，同時具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善微循環(huán)的作用［5］。

通過現(xiàn)代工藝提取濃縮制成的夏枯草膠囊被《中國藥典》2015年版收錄，具有清火、散結(jié)、消腫功效。《中成藥臨床應(yīng)用指南》推薦夏枯草膠囊用于治療甲狀腺疾病［6］。

3.2 夏枯草膠囊減少NG 術(shù)后復(fù)發(fā)的研究現(xiàn)狀

由于手術(shù)對甲狀腺組織及血管存在不可避免的損傷，故術(shù)后血行受阻十分常見，加上氣機郁滯、血運瘀積，易導(dǎo)致聚濕生痰、瘀血阻滯，形成陰虛血瘀。夏枯草因“至夏而枯”而得名，中醫(yī)認為其性稟純陰，一交盛陽，即成熟枯槁，盛陽留結(jié)之病，用此為治。夏枯草確有清肝熱、調(diào)肝氣、解肝郁、補肝血、散結(jié)消癭、解毒消腫等功效，對于防治NG術(shù)后復(fù)發(fā)契合其病機。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將夏枯草治療NG的機制總結(jié)為3 個方面。

3.2.1 抑制甲狀腺濾泡細胞的增殖，促進細胞凋亡 劉婧茹等［7］對136 例NG 的研究表明，甲狀腺素聯(lián)合夏枯草膠囊治療后，可顯著縮小甲狀腺和甲狀腺結(jié)節(jié)的最大直徑；夏枯草膠囊可通過抑制堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達而抑制腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）。多項研究已證實，夏枯草應(yīng)用于包括不同功能狀態(tài)的甲狀腺疾病，可使腫大的甲狀腺體積隨甲狀腺功能恢復(fù)而進一步縮小，夏枯草膠囊可抑制透明質(zhì)酸的分泌，減輕水腫，抑制黏附分子（ICAM-1）的表達［8］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明：夏枯草富含生物活性物質(zhì)，對腫瘤細胞具有抗增殖和促凋亡作用。體外實驗表明其可下調(diào)Bcl-2 的表達，促進甲狀腺增生細胞的凋亡［9］。

3.2.2 調(diào)節(jié)免疫 夏枯草具有免疫增強和免疫抑制雙向調(diào)節(jié)作用。向娟等［10］研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草給藥小鼠腹腔巨噬細胞數(shù)量增加，吞噬能力增強，血清中IgG 含量升高，認為夏枯草總體上表現(xiàn)為免疫增強效應(yīng)。夏枯草乙醇提取物能夠顯著抑制免疫小鼠體內(nèi)由脂多糖（LPS）介導(dǎo)的脾細胞擴散，說明夏枯草乙醇提取物能夠抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫應(yīng)答。

夏枯草膠囊的主要成分夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明顯作用。向娟等研究表明，夏枯草多糖能夠有效清除NO2-自由基，并且具有較強的還原能力和對鐵離子的螯合能力。夏枯草的另一活性成分黃酮類化合物，有顯著的自由基清除能力，以及總抗氧化能力。

3.2.3 通過改善甲狀腺組織微循環(huán)，調(diào)節(jié)甲狀腺功能 夏枯草可通過改善甲狀腺組織微環(huán)境，促進結(jié)節(jié)縮小。有研究表明，夏枯草可以預(yù)防動脈粥樣硬化，具有降血脂作用，可使血液黏稠度降低。唐永和等［5］在治療NG 疾病血瘀證時，使用夏枯草療效頗佳。夏枯草膠囊聯(lián)合左甲狀腺素片治療NG 取得較好的臨床療效，可改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)FT3、FT4、TSH、IGF-1 水平，安全性較好［9］。

4 結(jié)語

綜上所述，夏枯草是中醫(yī)治療“癭病”的重要藥物，價廉效驗。以該藥為主制成的夏枯草膠囊對NG 有顯著療效，其中含有的多種有效成分，通過抑制甲狀腺濾泡細胞增殖、促進細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫，改善甲狀腺組織微循環(huán)等機制干預(yù)NG 的形成，具有較好的減少術(shù)后復(fù)發(fā)作用。目前，運用夏枯草膠囊干預(yù)NG 術(shù)后復(fù)發(fā)的研究多停留于臨床觀察，缺少臨床及動物實驗研究，缺乏對作用機制的研究探討，影響了其臨床應(yīng)用。因此，還需運用現(xiàn)代研究技術(shù)，進一步完善夏枯草膠囊治療NG 術(shù)后復(fù)發(fā)的研究，以促進夏枯草膠囊臨床用藥的合理性及有效性。