系統性免疫炎癥指數與腦小血管病的相關性研究

王夢婷， 張作慧， 陳 鈞， 權鶴太

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一組由各種病因導致的主要累及大腦小穿支動脈、小動脈、毛細血管、小靜脈的臨床、認知、影像、病理綜合征[1]。許多患者臨床癥狀不典型，其神經影像學在定義CSVD方面具有核心作用[2]許多研究表明可以使用頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作為腦小血管疾病的替代標志物，主要表現為腔隙性梗死(lacunar infarction,LI)、腦微出血(cerebral microbleed,CMB)、白質高信號 (white matter hyperintensity,WMH) 和血管周圍間隙擴大 (enlarged perivascular space,ePVS)以及腦萎縮[3]。

越多研究發現CSVD與認知障礙、癡呆、抑郁、步態障礙、卒中風險增加和卒中后不良預后有關[1,3,4],增加了巨大的健康負擔。因此，探討對CSVD早期診斷與防治有價值的參數對開發目前缺乏的診斷和防治療法至關重要。腦小血管病的發病機制目前尚不明確，越來越多研究證實炎癥在CSVD中起著關鍵的作用[5]。與炎癥相關的生物標志物在CSVD中的作用引起了廣泛的關注，中性粒細胞/淋巴細胞比值(eutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)是已被明確定義的與炎癥相關的生物標志物，已被用作血管疾病(包括心血管疾病、外周血管疾病和腦血管疾病)嚴重程度及不良預后的指標[6,7]。系統性免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index,SII)，是將中性粒細胞、淋巴細胞和血小板數量綜合在一起的新型的系統性炎癥指標，由Hu等人開發，首先被用作反映癌癥患者全身炎癥的嚴重程度[8]。先前的研究表明，SII與包括高血壓、腦卒中、冠心病在內的幾種心腦血管疾病危險因素及心腦血管疾病有關[9,10],但其與CSVD的關系尚不明確。

本研究通過回顧性分析探討炎癥指標SII與CSVD總負擔的相關性，并分析SII對CSVD中重總負擔的預測價值，為CSVD的早期診斷及治療提供一定的幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料 連續收集2020年9月-2022年5月就診于徐州醫科大學附屬醫院神經內科并完善血液學及頭部磁共振成像(MRI+SWI)的患者268例。 其中男性165例，女性103例。 納入標準:(1)年齡>40歲；(2)臨床資料完整，包括一般資料、血液學及影像學檢查。排除標準：(1)存在嚴重心、肺、肝、腎疾病者；(2)存在血液系統疾病及自身免疫系統疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等影響中性粒細胞、淋巴細胞、血小板數量者；(3)有癥狀性腦卒中病史或顱內外大血管狹窄程度≥50%；(4)多發性硬化、腫瘤、感染、中毒或代謝疾病等導致的小血管病變；(5)創傷、蛛網膜下腔出血、腦出血、顱內感染或占位性病變；(6)資料不全或影像學圖像質量不合格。

1.2 臨床資料收集 收集研究對象臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史和其他健康情況等；采集患者入院24 h內晨起空腹時靜脈血獲取的實驗室指標如中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸等，并計算SII(血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)。

1.3 影像學資料收集 應用德國西門子公司3.0T超導型磁共振掃描儀對所有對象進行頭部掃描，掃描序列包括 T1加權成像(T1weighted imaging,T1WI)、T2加權成像(T2weighted imaging,T2WI)、T2液體抑制反轉恢復(T2fluid attenuated inversion recovery,T2-Flair)、彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)序列。腦小血管病嚴格遵循2013國際CSVD指南[11]進行影像學診斷：(1)LI：直徑3～15 mm，圓形或橢圓形病灶，信號與腦脊液相似，T2-Flair中央腦脊液樣低信號，周圍環狀高信號；T1WI低信號，T2WI高信號。(2)WMH：分布于側腦室旁和深部白質大小不等的異常信號， T2-Flair、T2WI高信號，T1WI等或低信號。(3)CMB：直徑通常2～5 mm，有時可達10 mm，SWI顯示為均勻的小圓形或橢圓形低信號。(4)ePVS：直徑一般小于3 mm，呈線性、圓形或卵圓形，信號強度與腦脊液一致，表現為Flair、T1WI低信號、T2WI高信號。

1.4 CSVD總負擔評分 采用Staals等人提出的CSVD總負擔評分法[12]進行評分，每出現下列其中一項記1分：(1)早期融合的深部白質高信號(Fazekas評分2～3分)或已延伸至深部白質不規則的腦室旁白質高信號(Fazekas評分3分)；(2)存在LI； (3)存在深部CMB；(4)基底節區ePVS≥11個?？傆嫗?～4分，評分越高，則CSVD越嚴重。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料分析 共納入268例患者，平均年齡(59.26±11.25)歲，其中男性165名，平均年齡(60.31±11.44)歲，女性103名，平均年齡(58.61±10.93)歲。CSVD總負擔評分為0分者53例(19.8%)，1分者67例(25.0%)，2分者58例(21.6%)，3分者51例(19.0%)，4分者39例(14.6%)。根據評分結果，將CSVD總負擔分為無和輕負擔組(0～1分)120例，平均年齡(54.93±10.73)歲，中重負擔組(2～4分)148例，平均年齡(63.49±10.19)歲。兩組在BMI(體重指數)、飲酒史、糖尿病、高脂血癥上差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓病組間差異均有統計學意義(均P<0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者實驗室檢驗資料分析 兩組患者在低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇、C反應蛋白、血紅蛋白、白細胞、血小板計數上差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者的高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸、胱抑素C、纖維蛋白原、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、SII組間差異均有統計學意義(均P<0.05)。中重負擔組在SII、中性粒細胞計數上明顯高于無和輕負擔組(P<0.001)，而在淋巴細胞計數上低于無和輕負擔組(P=0.005)(見表 2)。

2.3 SII與CSVD總負擔評分的相關性分析 Spearman相關分析結果表明，SII與CSVD總負擔評分呈正相關(r=0.384,P<0.001)。

2.4 中重CSVD總負擔危險因素的Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示中性粒細胞(P=0.002)、淋巴細胞(P=0.004)、SII(P<0.001)和CSVD總負擔顯著相關。共線性診斷結果顯示，單因素分析中差異具有統計學意義的變量之間均不存在共線性。進行多因素回歸分析后發現兩組之間中性粒細胞、淋巴細胞差異無統計學意義(P>0.05)，而SII(OR=1.002，95%CI1.000～1.004，P=0.028)差異仍然顯著。SII是中重腦小血管病總負擔的獨立危險因素(見表3)。

2.5 分析SII對CSVD中重總負擔的預測價值 ROC曲線和AUC分析顯示SII預測中重CSVD總負擔的 ROC最佳臨界值是388.636，敏感度73.6%，特異度60.8%，曲線下面積=0.702(95%CI0.640～0.765,P<0.001)(見圖1)。

表1 兩組患者一般資料分析

表2 兩組患者實驗室檢驗資料分析

表3 中重CSVD總負擔危險因素的Logistic回歸分析

圖1 SII預測中重CSVD總負擔的ROC曲線

3 討 論

越來越多的人認為免疫炎癥在促進腦小血管病的發生發展中起著重要的作用。Robert[13]等人在CSVD患者中發現了小動脈壁和血管周圍組織的炎癥細胞浸潤。Rajani和Williams[14]等人基于大鼠模型的調查報告了炎癥和CSVD之間的強大關聯。然而，其潛在機制和致病途徑尚不清楚，可能有以下幾個方面。首先，慢性炎癥引起的內皮功能障礙與血腦屏障損傷可能發揮作用。內皮功能障礙和血腦屏障(BBB)滲漏是CSVD的一個重要病理機制[15]。促炎細胞因子可通過損害內皮細胞和血腦屏障的功能，并誘導黏附分子和趨化因子的表達，使白細胞滲入大腦受損部位[16]，導致神經細胞脫髓鞘改變?；罨难“逡部赏ㄟ^CD40L誘導內皮細胞表達趨化因子及黏附分子[17]。其次，可能與動脈粥樣硬化有關。炎癥細胞循環進入受損的區域可以分泌各種破壞性物質(如蛋白水解酶、花生四烯酸、活性氧自由基等)，導致血管壁損傷，其強烈的致炎作用，促進內皮細胞及血小板活化，而活化血小板釋放出的有絲分裂物質和炎癥介質可招募更多血小板及白細胞至炎癥部位[18]，促進平滑肌細胞增殖及表型轉變，進而導致動脈硬化的發生發展[19]。再次，可能與免疫炎癥導致的繼發性腦損傷有關。當腦損傷發生，腦內固有免疫細胞(如小膠質細胞、星型膠質細胞等)參與到腦組織的炎癥反應中，同時炎癥損傷內皮細胞，導致血腦屏障破壞，外周來源免疫細胞(如淋巴細胞、中性粒細胞等)可通過破壞的血腦屏障對中樞神經抗原產生免疫應答反應，并促進炎性細胞向病變部位及周圍浸潤，釋放多種炎癥因子、活性氧、化學誘導物等[20]，加重腦組織損傷。另外，在CSVD緩慢進展過程中，神經血管單元滲出的血漿蛋白可以誘導慢性炎癥環境，可以使激活的淋巴細胞與中樞神經系統抗原反應，造成慢性炎性損傷和神經退行性變[21]。

近年來，由中性粒細胞、血小板和淋巴細胞而得出的生物標志物因其廉價、容易獲取，而得到了廣泛的研究。SII是由這3種炎癥參數組成而被定義的一種新型免疫炎癥標志物，淋巴細胞主要與免疫系統的調節有關，中性粒細胞則與破壞性炎癥反應有關，而血小板在炎癥、血栓形成和動脈粥樣硬化形成中起著重要的作用[22]。由于中性粒細胞、淋巴細胞和血小板這3個炎癥參數結合在一個指標中，SII可以被認為是比NLR、PLR預測宿主炎癥狀況更敏感的參數[22]。近年來的許多研究發現，SII在心腦血管疾病、代謝綜合征中發揮了重要的預測價值[10,23]。目前，SII對CSVD預測價值的相關研究極少，最近，Nam等人[24]評估了健康體檢者中SII和CSVD之間的關系，他們發現高SII與CSVD相關。在研究中，Nam等人還發現SII和CSVD的聯系在WMH比在LI或CMB更明顯，究其原因，考慮WMH可能更接近炎癥相關的病理機制。Jiang等人[25]在研究炎癥標志物與社區人群CSVD的關系中也發現較高的SII值與腦白質病變及擴大的血管周圍間隙的風險增加有關。

在本研究中，我們發現SII和CSVD總負擔有著密切的聯系，Spearman相關性分析顯示SII與CSVD總負擔嚴重程度成正相關，與無和輕負擔組相比，中重負擔組的SII值更高，這支持了炎癥在腦小血管病中的作用。另外，在進行多因素回歸分析后，我們發現中性粒細胞和淋巴細胞計數不是中重總負擔的獨立危險因素，而SII是中重總負擔的獨立危險因素。ROC曲線分析提示SII預測中重CSVD總負擔的AUC為0.702，敏感度73.6%，特異度60.8%，說明SII對中重CSVD總負擔具有一定的預測價值。因此臨床上可以加強檢測此類患者外周血SII水平，指導臨床醫生判斷病情程度，從而及時干預。

本研究證實了SII和腦小血管病影像學總負擔的相關性，并評估了SII對中重腦小血管病總負擔的預測價值，為腦小血管病的早期診斷和防治提供了具有一定價值的參數。 本研究也存在一定的局限性,首先本研究為單中心、回顧性研究，相對樣本量較少,結果可能存在偏倚。其次該研究指標為入院時的數據，缺乏對指標動態變化的研究，因此還需進一步研究SII在腦小血管病中的價值。