中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙肝肝硬化的研究進(jìn)展*

黃敏燕，唐友明，呂明艷，覃樹(shù)輝

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530012)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染代表著巨大的全球醫(yī)療負(fù)擔(dān)，尤其是在HBV流行的亞洲國(guó)家。在全球范圍內(nèi)，約有三分之一的肝硬化病例與慢性HBV感染有關(guān)，最終可能導(dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)展[1]。肝硬化通常起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，前期不易引起患者的重視，后期可轉(zhuǎn)變成肝癌，嚴(yán)重影響患者的身心健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。本文將從中醫(yī)學(xué)、民族醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)三個(gè)方面對(duì)慢性乙肝肝硬化的治療展開(kāi)論述。

1 中醫(yī)研究

1.1 中醫(yī)辨證 慢性乙肝肝硬化是屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病范疇，根據(jù)腹內(nèi)結(jié)塊、腹脹如鼓、身目黃染、脅肋疼痛等證候特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，中醫(yī)上將其歸為“積聚”、“鼓脹”、“脅痛”、“黃疸”等疾病范疇。肝為剛臟，喜條達(dá)而惡抑郁。若氣機(jī)阻滯，瘀血內(nèi)結(jié)，則形成積聚；若濕邪困遏，壅塞肝膽，肝汁泛溢，則易發(fā)黃疸；若氣、血、水互結(jié)，肝脾腎功能失調(diào)，氣血水停滯腹中，則發(fā)為鼓脹。故治療上可予活血化瘀、清熱利濕、扶正祛邪、疏肝健脾等治法[3]。劉艷等[4]根據(jù)臨床流行病學(xué)方法，運(yùn)用因子分析較為客觀地分析了慢性乙肝肝硬化的癥狀組合規(guī)律和證候分類(lèi)及分布規(guī)律，得出結(jié)果顯示為乙肝后肝硬化基本中醫(yī)證型有血瘀證、脾氣虛證、肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證等7類(lèi)。許玉龍等[5]基于隱類(lèi)和隱結(jié)構(gòu)分析，對(duì)801例乙肝肝硬化患者的癥狀數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)試，以及在方法的特點(diǎn)和效果進(jìn)行比較分析，使得辨證分型客觀化，進(jìn)一步提高臨床診療的一致性，減少醫(yī)生在臨床診療過(guò)程中對(duì)疾病癥候確定的主觀影響，使治療更具有準(zhǔn)確性。

1.2 中醫(yī)內(nèi)治 鱉甲煎丸傳承千年，最早記載的文獻(xiàn)為公元219年漢代張仲景所著的《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，是公認(rèn)的有效治療肝硬化或其他類(lèi)型肝病的經(jīng)方。鄢燈瑩等[6]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是《金匱要略》鱉甲煎丸原方，亦或是后世醫(yī)家對(duì)其的加減方，主治病以“瘧母”所占頻次最高，主治癥以“癥瘕”所占頻次最高。經(jīng)過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，名醫(yī)大家在運(yùn)用鱉甲煎丸時(shí)能對(duì)本方加減運(yùn)用，治療腹中結(jié)塊、往來(lái)寒熱、口燥咽干、形瘦等癥也頗有療效。馬永虹[7]在治療62例慢乙肝患者時(shí)，于常規(guī)恩替卡韋基礎(chǔ)治療上加予合復(fù)方鱉甲軟肝片，治療6個(gè)月后患者的臨床癥狀和肝功能均得到極大改善，治療組治療四項(xiàng)血清肝纖維化指標(biāo)含量均低于對(duì)照組(P<0.05)，相較于單一應(yīng)用恩替卡韋，結(jié)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療臨床療效確切，有較明顯的降低血清肝纖維化指標(biāo)含量的效果。

安絡(luò)化纖丸是近年來(lái)臨床治療抗肝硬化中效果較為肯定的中成藥，組方有地黃、三七、水蛭等，具有涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀生新的功效。王玉軍[8]選取55例肝硬化患者進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，在西醫(yī)對(duì)照組基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸，結(jié)果顯示治療6個(gè)月后在抗肝硬化中具有一定的改善作用，且改善程度大于對(duì)照組，能有效減輕患者癥狀。李朝暉等[9]認(rèn)為乙肝肝硬化屬于瘀血、痞塊范疇，并以軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀生新為治療原則，在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合安絡(luò)化纖丸，通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸能明顯改善患者肝功能，并解除肝硬化相關(guān)指標(biāo)惡化趨勢(shì)，是一種值得推廣的療法。總的來(lái)說(shuō)，在基于抗病毒治療的前提下，同時(shí)給予安絡(luò)化纖丸治療，可取得較為明顯的臨床療效，促進(jìn)患者臨床癥狀的改善，在保肝的同時(shí)能在一定程度上降低肝硬化水平，提高患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，阻止和延緩慢性乙肝肝硬化患者的病情進(jìn)展[10]。

薛建華等[11]以上海市名中醫(yī)陳建杰教授數(shù)十年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，以健脾疏肝、理氣化濕為法，運(yùn)用健脾疏肝湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療失代償期乙肝肝硬化患者，研究結(jié)果顯示能有效改善患者的生化功能，提高代償期穩(wěn)定率，值得推廣應(yīng)用。張博等[12]通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)自擬清熱化濕疏肝湯聯(lián)合西醫(yī)治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的乙肝肝硬化患者，其肝功能和血清肝纖維化指標(biāo)水平均顯著改善，且治療后觀察組上述血清水平均優(yōu)于對(duì)照組，顯示最終的治療結(jié)果是總有效率達(dá)到了94.23%，證明了自擬清熱化濕疏肝湯在抑制病毒復(fù)制、改善肝功能、緩解癥狀等方面的療效。

1.3 中醫(yī)外治 蔣鑫等[13]總結(jié)李秀云主任醫(yī)師在肝硬化治療方面的豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，在口服中藥以利水消腫的同時(shí)，運(yùn)用中藥穴位貼敷的方法彌補(bǔ)肝硬化患者門(mén)脈高壓時(shí)，胃腸道瘀血及消化不良而導(dǎo)致的藥物吸收不足或不耐受等缺陷，通過(guò)經(jīng)絡(luò)、腧穴和藥物三者共同作用來(lái)調(diào)節(jié)臟腑功能。李秀云主任醫(yī)師常選神闕、中脘、足三里、關(guān)元、氣海、水分、期門(mén)等穴，使藥物經(jīng)皮膚吸收直達(dá)病所，彌補(bǔ)了肝硬化治療中西藥不良反應(yīng)多，中藥湯劑煎煮程序復(fù)雜、味苦等不足。《理瀹駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理；外治之藥亦即內(nèi)治之藥。”。“十臌取水膏”說(shuō)明外敷對(duì)肝硬化腹水有良好效果。齊雪陽(yáng)等[14]研究發(fā)現(xiàn)耳穴壓豆治療具有疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)脾胃的作用，在西醫(yī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上能很好的改善肝硬化患者的腹脹癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，提高生活質(zhì)量。余學(xué)竟等[15]通過(guò)Meta分析納入外治法治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示中醫(yī)外治法包括針?lè)ǒ煼?包括針刺、腹針、氣針等不同針?lè)?、灸法(包括艾灸、隔藥灸、熱敏灸等不同灸法)、中藥穴位貼敷、中藥敷臍、耳穴壓豆等中醫(yī)外治法均優(yōu)于對(duì)照組(常規(guī)西醫(yī)治療)，也說(shuō)明了中醫(yī)外治法是治療肝硬化腹水的有效治療方法。

1.4 民族醫(yī)藥 民族醫(yī)藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一個(gè)分支，在治療慢性乙肝肝硬化方面也有一定的研究。柔肝化纖顆粒是在全國(guó)名老中醫(yī)林沛湘的“壯肝逐瘀煎”及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗(yàn)方基礎(chǔ)上組方而成，吳姍姍等[16]運(yùn)用壯方柔肝化纖顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療肝腎陰虛型乙肝肝硬化，結(jié)果顯示加服柔肝化纖顆粒在降低肝纖維化、減少腹水程度上有更好的療效，且明顯提高臨床總有效率及患者生活質(zhì)量。呂艷杭等[17]在治療乙肝肝硬化腹水時(shí)，對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加上柔肝化纖顆粒，治療1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組的肝功能、肝纖維化等指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。表明柔肝化纖顆粒在改善患者腹水癥狀、減輕肝纖維化程度等方面取得滿意療效。薩爾娜等[18]運(yùn)用蒙藥驗(yàn)方額力根—Ⅱ號(hào)治療肝硬化患者24周，前后療效觀察發(fā)現(xiàn)，顯效129例、好轉(zhuǎn)9例、無(wú)效2例、總有效率達(dá)92.5%。多學(xué)科、多層次聯(lián)合治療慢性乙肝肝硬化的優(yōu)勢(shì)顯著體現(xiàn)出來(lái)，但具體作用機(jī)制及藥理機(jī)制仍需要后期進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 西醫(yī)研究

2.1 發(fā)病機(jī)制 肝硬化(LC)是慢性肝損傷的常見(jiàn)結(jié)果，其特征是肝細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞的募集和激活以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的過(guò)多沉積。當(dāng)肝炎疾病進(jìn)展時(shí)，可以看到肝結(jié)構(gòu)的惡化，從膠原蛋白開(kāi)始，發(fā)展為橋接纖維化，最后達(dá)到肝硬化[19]。

2.2 治療方法 當(dāng)前的藥物不能治愈已經(jīng)發(fā)生的肝硬化，對(duì)肝硬化人群的治療主要針對(duì)導(dǎo)致肝硬化或相關(guān)并發(fā)癥的疾病，因此，本病目前的臨床治療方法包括口服核苷酸類(lèi)似物(NAs)抑制或延緩乙型肝炎病毒的復(fù)制及手術(shù)治療相關(guān)并發(fā)癥[20]，以在肝衰竭或癌癥發(fā)生之前預(yù)防或延緩肝硬化的惡化。

2.2.1 口服核苷(酸)類(lèi)似物(NAs) 為了管理與乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的肝硬化，長(zhǎng)期服用抗病毒核苷酸類(lèi)似物是標(biāo)準(zhǔn)處方[21]。核苷(酸)類(lèi)似物通過(guò)持續(xù)抑制病毒復(fù)制，能夠改善肝功能及組織學(xué)，延緩疾病進(jìn)展[22]。拉米夫定(LAM)治療慢性乙型肝炎安全有效，但其耐藥突變的發(fā)生率最高。與拉米夫定相比，阿德福韋酯(ADV)同樣有效，相對(duì)較低的耐藥率且無(wú)交叉耐藥性[23]，有效阻斷感染病毒的復(fù)制過(guò)程，從而達(dá)到有效的抗病毒效果。但因阿德福韋酯經(jīng)腎臟排泄，部分患者長(zhǎng)期使用可能會(huì)引起腎功能的異常[24]，因此臨床治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。拉米夫定可在乙型肝炎病毒感染細(xì)胞及正常細(xì)胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為拉米夫定三磷酸鹽，而后摻入病毒DNA鏈，阻斷乙型肝炎病毒DNA的合成[25]。恩替卡韋是一種新型的抗病毒藥物，能有效地選擇性抑制HBV復(fù)制，在臨床使用中能保持著極低的耐藥率[26]。經(jīng)口服給藥后，在患者體內(nèi)發(fā)生磷酸化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽，與乙肝病毒多聚酶天然底物——三磷酸脫氧尿嘌呤核苷形成競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，從而有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制[27]。即使患者對(duì)阿德福韋酯耐藥，恩替卡韋的抗病毒作用也基本不會(huì)受到影響[28]。研究結(jié)果表明，代償性肝硬化患者長(zhǎng)期服用恩替卡韋可逆轉(zhuǎn)門(mén)脈高壓或肝纖維化，這是由于恩替卡韋持續(xù)抑制HBV復(fù)制。長(zhǎng)期使用恩替卡韋治療可改善肝功能，減慢肝硬化的進(jìn)程，并減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[29]。還原型谷胱甘肽不僅能有效抑制患者體內(nèi)病毒的復(fù)制，還能維持細(xì)胞的正常代謝，保持細(xì)胞膜的完整性[30]。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是治療慢性重癥乙肝肝纖維化的常用輔助藥物，能有效刺激新生肝細(xì)胞合成，修復(fù)受損的線粒體，促進(jìn)肝臟組織的修復(fù)。與此同時(shí)還能減輕患者肝臟的炎癥反應(yīng)，降低門(mén)靜脈血流量，但是單獨(dú)用藥的臨床效果并不理想，因此常與其他核苷(酸)類(lèi)似物聯(lián)用[31-32]。

2.2.2 手術(shù)治療 超過(guò)10%的肝硬化患者在其生命的最后兩年往往需要手術(shù)，與健康患者相比，門(mén)脈高壓和慢性肝病患者的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)更高，與他們肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。肝病并發(fā)癥，即出血、敗血癥和失代償性肝功能衰竭，仍被認(rèn)為是肝硬化患者術(shù)后死亡的主要原因[31]。如果要徹底解決肝硬化問(wèn)題則需要進(jìn)行肝臟移植手術(shù)，但是由于手術(shù)壓力和創(chuàng)傷對(duì)臨界肝功能的影響，以及肝源緊張和昂貴的移植費(fèi)用等問(wèn)題限制了肝移植的普及開(kāi)展[32-33]。自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法(ABMSC)比肝移植便宜，并且相對(duì)易于管理，導(dǎo)致移植排斥率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低。細(xì)胞療法具有增強(qiáng)肝臟再生和調(diào)節(jié)疾病進(jìn)程的潛力，因此代表了器官移植的另一種治療策略。ABMSC移植通過(guò)促進(jìn)功能性肝細(xì)胞的存活和再生并減少膠原蛋白沉積來(lái)減緩或阻止肝硬化的發(fā)展而發(fā)揮作用，是一種有前途的治療策略[34]。然而，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法的研究揭示了一些局限性，在動(dòng)物模型中已廣泛描述了結(jié)局，而有關(guān)成年人類(lèi)患者的現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍然不足[35]。

3 小結(jié)

乙肝肝硬化是臨床上常見(jiàn)的可以致命的嚴(yán)重疾病，該疾病的發(fā)生機(jī)制、演變有復(fù)雜的病理變化，治療過(guò)程中有很多已知或未知的因素難以掌握。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗病毒、保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)控免疫和抗肝纖維化等治療為主，但目前為止，所有藥物都只能最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制。而中醫(yī)藥治療是中醫(yī)理論指導(dǎo)下的辨證論治，在改善患者臨床癥狀、恢復(fù)肝功能、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有較好的療效。但其中藥活性成分復(fù)雜，作用機(jī)制尚不清楚，許多中藥的抗病毒作用及有效成分有待被確認(rèn)，進(jìn)行大樣本量的臨床驗(yàn)證應(yīng)該成為臨床工作者下一步的研究方向。因此在臨床工作中將中西醫(yī)藥物有機(jī)地聯(lián)合在一起，才能最大限度地確保治療乙肝肝硬化的有效性和安全性。