扶正散瘀法對中晚期食管癌放療增效的研究分析

趙艷莉 吳召利 千維娜

摘要 目的：探討扶正散瘀法對中晚期食管癌放療增效的價值與機制。方法：選取2010年7月至2014年2月陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的中晚期食管鱗狀細胞癌患者144例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組72例。對照組給予三維適形放療，觀察組在對照組治療的基礎上給予扶正散瘀法治療，記錄放療效果、不良反應，隨訪調查生存率。結果：觀察組與對照組的治療有效率分別為90.3%和72.2%，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組放療期間的放射性食管炎、肺炎、潰瘍等發(fā)生率分別為47.2%、11.1%和5.6%，對照組為86.1%、30.6%和19.4%，觀察組都少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后觀察組與對照組的NK細胞活性與IL-12含量都明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同時治療后觀察組的NK細胞活性與IL-12含量也明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪調查顯示觀察組的1年、2年、3年生存率分別為98.6%、95.8%和94.4%，對照組為88.9%、80.6%和75.0%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：扶正散瘀法在中晚期食管癌放療中應用可激活和平衡細胞因子網(wǎng)絡，促進機體的抗瘤免疫效應，從而產(chǎn)生放療增效與減毒作用，有利于提高患者的生存率，有很好的應用價值。

關鍵詞 扶正散瘀法；食管癌；放療增效；不良反應；免疫功能

Abstract Objective：To investigate the values and mechanism of t Fuzheng Sanyu Therapy in the radiotherapy synergism for the advanced esophageal cancer. Methods：From July 2010 to February 2014， 144 patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma in our hospital for treatment were selected as the research object. All the patients were divided into experimental group and control group with 72 cases in each group accorded to random number table method. The control group was received three-dimensional conformal radiotherapy， and the experimental group was given Fuzheng Sanyu therapy treatment based on the control group. The toxicity and effect， the survival rate of followed-up survey were recorded. Results：The effective rates of the experimental group and the control group were 90.3% and 72.2% respectively， and the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. In the experimental group， the incidence rate of radiation esophagitis， pneumonia and ulcer were 47.2%， 11.1% and 19.4% respectively， and 86.1%， 30.6% and 5.6% in the control group. The treatment group were lower than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the NK activity and IL-12 content in the experimental group and the control group were significantly higher than those before treatment （P<0.05）， while the NK activity and IL-12 content in the experimental group after treatment were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Followed up survey showed that the 1 year， 2 year and 3 year survival rates of the experimental group were 98.6%， 95.8% and 94.4%， respectively， and 88.9%， 80.6%， 75.0% in the control group. The treatment group were higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion：The application of Fuzheng Sanyu Therapy in the advanced esophageal cancer patient can activate and balance the cytokine network， promote anti-tumor immunological effect of the body， result in the synergistic and attenuate effect of radiotherapy， improve the survival rate of patients， with good application values.

Key Words Fuzheng Sanyu Therapy； Esophageal cancer； Radiotherapy synergism； Side effect； Immune function

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.027

食管癌是我國常見腫瘤之一，由于診斷效果不高與臨床癥狀不明顯，大部分患者就診時已屬中晚期[1]。放療為中晚期實干的主要治療方法，理想的放療技術應該按照腫瘤形狀予靶區(qū)很高的致死劑量，而靶區(qū)周圍的正常組織不受到照射[2-3]。三維適形放療是利用三維治療計劃系統(tǒng)設計共面或非共面的不規(guī)則野進行分次照射，目的是使靶區(qū)獲得較高劑量的同時使得周圍正常組織受量下降，最大限度降低對正常組織的影響。不過單純放療容易產(chǎn)生放射性損傷，導致治療改善作用不佳[4-5]。當前中醫(yī)中藥的抗腫瘤作用近年來已得到逐漸任何，以中醫(yī)藥理論為指導，結合現(xiàn)代醫(yī)學的最新研究成果，改善食管癌患者的預后具有十分重要的現(xiàn)實意義[6-7]。中醫(yī)認為食管癌的主要病機是熱毒內蘊、陰津虧虛，熱在肺胃虛在腎胃。中醫(yī)治療整體與局部兼顧，可調理機體功能狀態(tài)，也可有效消除局部癥狀，從而起到放療增效的作用，但是在食管癌的應用還無多見[8-9]。扶正散瘀法注重養(yǎng)陰潤燥、清熱解毒，在改善癥狀及減毒增效有一定的效果，在肺癌、乳腺癌中的應用都有相關報道，但是在食管癌中的應用還無相關報道[10]。本文具體探討了扶正散瘀法對中晚期食管癌放療增效的價值與機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年7月至2014年2月陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的中晚期食管鱗狀細胞癌患者144例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組72例。

1.2 診斷標準 1）已明確病理診斷為食管癌，臨床病理分期為Ⅲ-Ⅳ期；2）中醫(yī)辨證為陰虛或陰損及氣而無陽虛者。

1.3 納入標準 1）年齡35～80歲，卡氏（KPS）評分>60分，具備放療適應證；2）符合要求，患者自愿受試，并簽署知情同意書；3）研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.4 排除標準 1）妊娠或哺乳期婦女；2）神志不清，精神心理障礙，不能或不愿合作者；3）對中藥過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 1）臨床資料不完整患者；2）治療期間死亡患者。

1.6 治療方法 對照組：給予三維適形放療，CT定位片（縱隔窗和肺窗）顯示病變情況，將影像學資料傳輸?shù)饺S治療計劃系統(tǒng)中，勾畫靶區(qū)及累及器官。計劃靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)基礎上外放0.5 cm。放療劑量95%計劃靶區(qū)54～60 Gy/27～30次，脊髓的最大照射劑量不超過45 Gy，心臟的平均劑量不超過30 Gy。觀察組：在對照組治療的基礎上給予扶正散瘀法治療，中藥組方：生黃芪30 g、太子參18 g、茯苓15 g、白術12 g、當歸12 g、川芎9 g、枸杞子18 g、女貞子18 g、紅花9 g、雞血藤20 g、水蛭3 g。水煎至200～300 mL口服，1次/d，療程同對照組。

1.7 觀察指標 1）臨床療效；2）放療毒性：觀察2組在治療期間出現(xiàn)的放射性損害情況，包括放射性食管炎、肺炎、潰瘍等。3）在治療前后進行血液學NK細胞活性與細胞因子IL-12的檢測，嚴格按照試劑盒說明操作。4）隨訪記錄調查2組1年、2年、3年的生存率。

1.8 療效判定標準 完全緩解（CR）：腫瘤消失，或臨床癥狀體征完全消失超過1個月；部分緩解（PR）：可測量腫瘤縮小50%以上，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：可測量腫瘤縮小或增大不超過25%；進展（PD）：可測量腫瘤增大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。CR+PR/本組總例數(shù)×100.0%=有效率。

1.9 統(tǒng)計學方法 本次實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 20.02軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比表示，比較采用配對t檢驗、2樣本均數(shù)的比較、χ檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 2組患者的性別、年齡、腫瘤部位、臨床分期、KPS評分、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 有效率比較 觀察組與對照組的治療有效率分別為90.3%和72.2%，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 放療不良反應比較 觀察組放療期間的放射性食管炎、肺炎、潰瘍等發(fā)生率分別為47.2%、11.1%和5.6%，對照組為86.1%、30.6%和19.4%，觀察組都少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 血液學指標比較 治療后觀察組與對照組的NK細胞活性與IL-12含量都明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同時治療后觀察組的NK細胞活性與IL-12含量也明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 生存率比較 隨訪調查顯示觀察組的1年、2年、3年生存率分別為98.6%、95.8%和94.4%，對照組為88.9%、80.6%和75.0%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

我國是全世界食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家，每年約20萬人死于該病。隨著我國人群預期壽命的延長，高齡食管癌患者日漸增多，同時一些年輕人也患有食管癌，對于臨床治療的要求更高[11-12]。中晚期食管癌基本失去了手術治療的機會，為此在臨床上多采用放療治療，不過傳統(tǒng)放療由于靶區(qū)的定位效果相對較差，且照射大，食管癌放射治療效果較差，容易影響周圍正常組織引起放射性損傷[13]；同時早期放療的劑量達不到治療劑量，也可能導致腫瘤控制效果差[14]。三維適形放療應用CT模擬機定位彌補了食管造影的不足，可以在相對合理的劑量分布基礎上能夠較好的保護周圍正常組織，高腫瘤的局部控制率[15]。

當前中醫(yī)藥在治療本病及預防阻斷食管癌癌前病變等方面取得了較好的療效[16]。食管癌中醫(yī)稱為“噎膈”，瘀毒內阻是其形成的主要機制，正氣虧損是其發(fā)生的根本原因[17]。扶正散瘀方由黃芪、太子參、茯苓、白術、當歸、川芎等組成，生黃芪、太子參、茯苓能健脾益氣，白術、枸杞子能滋陰補腎、利尿消腫、活血止痛，當歸、川芎可活血化瘀、清熱解毒[18]。本研究顯示觀察組與對照組的治療有效率分別為90.3%和72.2%，觀察組高于對照組；隨訪調查顯示觀察組的1年、2年、3年生存率明顯高于對照組，表明扶正散瘀法對中晚期食管癌患者能起到放療增效作用，延長患者的生存時間。

中醫(yī)認為放療是一種熱性殺傷物質，使得傷敗之物與熱互結，瘀積成毒，從而在臨床上主要出現(xiàn)鼻干咽干、小便黃少、大便秘結、口干舌燥等陰虛內熱癥狀[19]。有研究認為放射性食管炎乃因熱毒過盛、脾胃失調、津液受損所致，應滋陰潤燥、瀉火涼血、調補脾胃[20]。本研究顯示觀察組放療期間的放射性食管炎、肺炎、潰瘍等發(fā)生率分別為47.2%、11.1%和5.6%，對照組為86.1%、30.6%和19.4%，觀察組都少于對照組，表明中藥的應用對放療起到減毒的作用。從機制上分析，白術、當歸等均有直接抑制腫瘤生長的作用，雞血藤、枸杞子益氣養(yǎng)血、滋陰生津，可明顯改善放療中出現(xiàn)的不適癥狀[21]。

近代免疫學研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能既影響腫瘤生長，荷瘤的宿主也有免疫的改變。NK細胞是正常機體中對體外培養(yǎng)的腫瘤細胞具有高度細胞毒作用力淋巴樣細胞，對阻止腫瘤生長起重要作用。并且NK細胞是一種廣譜的殺傷細胞，不要預先分泌細胞毒因子，也能有效殺傷腫瘤細胞[22]。本研究顯示治療后觀察組與對照組的NK細胞活性與IL-12含量都明顯高于治療前，同時治療后觀察組的NK細胞活性與IL-12含量也明顯高于對照組，表明扶正散瘀法的應用能提高機體IL-12水平，激活細胞因子的生物活性，從而達到抗癌治瘤作用。

總之，扶正散瘀法在中晚期食管癌放療中應用可激活和平衡細胞因子網(wǎng)絡，促進機體的抗瘤免疫效應，從而產(chǎn)生放療增效與減毒作用，有利于提高患者的生存率，有很好的應用價值。

參考文獻

[1]Durusu Z，Hüsnügil HH，Ata H，et al.Anti-cancer effect of clofazimine as a single agent and in combination with cisplatin on U266 multiple myeloma cell line[J].Leuk Res，2017，4（55）：33-40.

[2]Ren K，Zhang W，Wu G，et al.Synergistic anti-cancer effects of galangin and berberine through apoptosis induction and proliferation inhibition in oesophageal carcinoma cells[J].Biomed Pharmacother，2016，12（84）：1748-1759.

[3]黃亮.放療聯(lián)合希羅達與放療聯(lián)合順鉑治療局部晚期食管癌的臨床對照研究[J].臨床研究，2017，25（1）：190-191.

[4]Wang SQ，Wang C，Chang LM，et al.Geridonin and paclitaxel act synergistically to inhibit the proliferation of gastric cancer cells through ROS-mediated regulation of the PTEN/PI3K/Akt pathway[J].Oncotarget，2016，7（45）：72990-73002.

[5]Yu H，Bian X，Gu D，et al.Metformin Synergistically Enhances Cisplatin-Induced Cytotoxicity in Esophageal Squamous Cancer Cells under Glucose-Deprivation Conditions[J].Biomed Res Int，2016，8（67）：634-639.

[6]Lee NP，Chan KT，Choi MY，et al.Oxygen carrier YQ23 can enhance the chemotherapeutic drug responses of chemoresistant esophageal tumor xenografts[J].Cancer Chemother Pharmacol，2015，76（6）：1199-1207.

[7]黃燦紅，譚程，蔡晶.復方苦參注射液聯(lián)合放療治療老年局部晚期食管癌的臨床價值[J].南通大學學報：醫(yī)學版，2016，36（6）：600-602.

[8]Najafzadeh N，Mazani M，Abbasi A，et al.Low-dose all-trans retinoic acid enhances cytotoxicity of cisplatin and 5-fluorouracil on CD44（+）cancer stem cells[J].Biomed Pharmacother，2015，8（74）：243-251.

[9]Chen Q，Song S，Wei S，et al.ABT-263 induces apoptosis and synergizes with chemotherapy by targeting stemness pathways in esophageal cancer[J].Oncotarget，2015，6（28）：25883-25896.

[10]O′Donovan TR，Rajendran S，O′Reilly S，et al.Lithium Modulates Autophagy in Esophageal and Colorectal Cancer Cells and Enhances the Efficacy of Therapeutic Agents In Vitro and In Vivo[J].PLOS ONE，2015，10（8）：e0134676.

[11]Rios-Doria J，Sabol D，Chesebrough J，et al.A Monoclonal Antibody to ADAM17 Inhibits Tumor Growth by Inhibiting EGFR and Non-EGFR-Mediated Pathways[J].Mol Cancer Ther，2015，14（7）：1637-1649.

[12]馬純政，王蓉，張明智，等.化痰散瘀法聯(lián)合化療治療中晚期食管癌30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2013，54（15）：1301-1303，1307.

[13]Jivan R，Damelin LH，Birkhead M，et al.Disulfiram/copper-disulfiram Damages Multiple Protein Degradation and Turnover Pathways and Cytotoxicity is Enhanced by Metformin in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma Cell Lines[J].J Cell Biochem，2015，116（10）：2334-2343.

[14]Honjo S，Ajani JA，Scott AW，et al.Metformin sensitizes chemotherapy by targeting cancer stem cells and the mTOR pathway in esophageal cancer[J].Int J Oncol，2014，45（2）：567-574.

[15]Chen J，Lan T，Zhang W，et al.Dasatinib enhances cisplatin sensitivity in human esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）cells via suppression of PI3K/AKT and Stat3 pathways[J].Arch Biochem Biophys，2015，1（575）：38-45.

[16]李超，孫仁煌，王鳳琴.頸及胸上段食管癌調強放療的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導刊，2017，19（1）：17-18.

[17]Yang P，Tuo L，Wu Q，et al.Licochalcone-A sensitizes human esophageal carcinoma cells to TRAIL-mediated apoptosis by proteasomal degradation of XIAP[J].Hepatogastroenterology，2014，61（133）：1229-1234.

[18]Wang J，Yang ZR，Guo XF，et al.Synergistic effects of puerarin combined with 5-fluorouracil on esophageal cancer[J].Mol Med Rep，2014，10（5）：2535-2541.

[19]吳敏.三維適形放療聯(lián)合化療及消癌平治療局部晚期食管癌的臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2014，4（15）：146-146，147.

[20]武二偉，齊洪志，趙化榮，等.167例中晚期食管癌放化療的療效及預后[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2017，25（3）：385-389.

[21]Kwon J，Yoon HJ，Kim JH，et al.Cetuximab inhibits cisplatin-induced activation of EGFR signaling in esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncol Rep，2014，32（3）：1188-1192.

[22]張德智，王璐瑤，梁懷虹.中晚期食管癌患者3D-CRT同步化療的臨床效果[J].中國實用醫(yī)藥，2017，12（3）：25-27.