板凳甘坐廿年冷，只為心中科研夢
——記復旦大學特聘教授、博士生導師陳思鋒

張雅慧

陳思鋒

跬步千里，行之久遠?？蒲惺且稽c一滴經驗的沉淀，而復旦大學生理與病理生理學系教授陳思鋒所取得的成績與他數十載海內外的科研深耕息息相關。年輕時離開故土，陳思鋒就已經是領域內的佼佼者，但面對擺在人生十字路口的抉擇，他還是毅然決然地選擇走向未知，去挑戰更高水平的研究工作。在研究中，他瞄準醫學領域前沿，甘坐冷板凳20年，涉入前人未曾攻克之難題，在干細胞轉化醫學、血管內膜疾病的發生機制、糖尿病及其并發癥的免疫機制和免疫治療、急性肺損傷研究中積累了豐富的科研經驗。

源浚者流長，根深者葉茂。以基礎研究為根，陳思鋒從未停止過創新探索。如今作為復旦大學特聘教授，他還在和團隊成員們扎根于血管類疾病的基礎研究，為之后的成果應用筑路前行。在陳思鋒的科研之路上，似乎從來沒有停下來的時候。在他看來，科研不僅是一份工作，而是自己的事業、自己的興趣，他愿意為此付出更多精力，為國家為社會創造更多價值。

醫學逐夢——從學生到科研工作者的蛻變

出生于1963年的陳思鋒，和那個年代的大多數孩子一樣，從小就有從軍報國的理想。從小品學兼優的他，還不到16歲便參加了高考，最終以優異的成績考入第二軍醫大學海軍醫學系，并在這里度過了自己的本科與研究生時期。

研究生階段，陳思鋒開始接觸到急性肺損傷領域的相關研究工作。一般來說，急性肺損傷是由于各種致病原因導致的肺部損傷，它可進一步引起急性呼吸窘迫綜合征或者是多器官功能障礙綜合征?！笆聦嵣希^大多數急性肺損傷都是因為體內某個器官損傷導致的全身性的炎癥及血管性損傷，因此肺損傷與血管之間有著密切的聯系。”陳思鋒說。在研究生導師的領導下，他每周都要從事3次狗的胰腺炎所致的肺損傷研究，每次都要連續工作36個小時。但高強度的實驗工作，并沒有消磨陳思鋒的研究意志。正是通過這段時間的科研錘煉，他在相關領域的研究水平有了長足的進步。

1988年研究生畢業后，陳思鋒選擇繼續留在第二軍醫大學病理生理學教研室開展研究工作。隨著其研究水平的提升，年輕的陳思鋒很快在團隊中獨當一面，在學校任職的9年間，他先后主持了3項國家自然科學基金面上項目，榮獲省部級科技進步獎等7項獎項。通過多年在領域內腳踏實地前行，他一步步成為急性肺損傷領域的新興青年力量。

遠赴海外——首涉腺相關病毒（AAV）研究

探索、嘗鮮，無論是對科研，還是對生活，陳思鋒不但對不確定性毫不畏懼，反而一次又一次跳出舒適圈，挑戰自我。在高校就職9年，且在國內發展順風順水之際，陳思鋒做了一個讓人出乎意料的決定——去國外從事科學研究，去接觸更多領域內的新興技術。

1997年，在德國洪堡獎學金的資助下，陳思鋒漂洋過海來到了德國馬格德堡大學醫學院外科從事科研工作。在此之后，他又先后在美國佛羅里達大學醫學院內科、美國阿拉巴馬大學伯明翰分校醫學院內科從事科研工作，并在這一時期接觸到了干細胞轉化醫學研究。

“一般人體發生病變之后，器官組織會受到破壞，身體的機能也不能完全恢復，這就是我們所說的后遺癥。而干細胞醫學被稱為再生醫學，特別是在破壞的機體不能再生或者機體再生能力不能滿足的情況下，我們就會選擇采用干細胞治療。”陳思鋒說。

干細胞的作用不計其數，但是從21世紀初到現在，領域內對其進行了大量科研探索，卻只研發了幾個針對非常見病的干細胞產品，而其中原因便是因為干細胞的副作用無法攻克。“不管干細胞的治療作用有多少種，只要副作用有一種，就會導致嚴重的后果。”陳思鋒說。在這一背景下，陳思鋒決心從基因治療出發，擴大干細胞的作用，以減少其用藥量，避免副作用的產生。早在2004年，陳思鋒就作為首席科學家承擔美國國立衛生研究院（NIH）AAV載體項目，并成為中國最早從事這一方向研究的科學家之一。

在基因治療中，病毒載體技術是目前主要的基因導入方式，這一技術的進步很大程度上驅動著基因治療領域的發展。AAV作為一種小型病毒載體在遞送系統中有很多優勢，比如致病性低、高效持續表達、易于操作等。AAV載體攜帶的治療基因進入細胞后，能夠將其轉錄并翻譯為功能蛋白，從而達到治療疾病的目的。

在美國從事科研工作期間，陳思鋒作為助理教授級研究員與AAV基因載體發明人、美國科學院院士伯恩斯（Berns）教授合作4年，與其合作發表論文6篇，為所有早期各種AAV亞型的設計和定型作出重要貢獻，并在這一期間主持了美國國立衛生研究院關于AAV轉基因干細胞治療項目。在這一項目中，他先將干細胞在體外導入治療基因，再將攜帶有治療基因的干細胞重新輸入體內，開創了體外基因治療的先河。

科研攻堅——去除干細胞副作用

兩耳不聞窗外事，一心投入科研中。不管是在海外從事科研工作，還是回國進行科學研究，陳思鋒一直有著獨有的專注與堅韌。正是多年來甘坐冷板凳，沉下心來做學問的精神與態度，引領著他攻克了許多前人未解的科研謎團。

去除干細胞轉化的瓶頸，保留干細胞療效，一直是陳思鋒及其團隊科研人員努力的方向。干細胞要在組織器官發揮作用，除了骨髓、淋巴和血管疾病外，都需要先從血管內跑到血管外，這一過程包括兩個步驟：黏附于血管壁和從血管壁的內皮細胞間隙遷移到血管外，黏附這一步驟最快幾分鐘就可以完成，而出血管需要幾個小時，因為干細胞的直徑是血管內皮細胞間隙的一千多倍，因此干細胞用量過大或者用量小但集中在某一部位，就可能形成干細胞栓，引起組織缺血壞死。為攻克這一難點，陳思鋒采取綜合措施，使干細胞臨時粘附力降低、跑得快、跑得遠，解決了這一棘手問題。

誘導性多能干細胞是通過體外誘導、將已經定向分化為特定細胞的體細胞，逆向重編程，重新獲得具有分化為人體各種細胞能力的多能干細胞。此外，由于體細胞通常是可以從患者自身的細胞中分離出來的，所以可以防止免疫排斥的發生。但是在2019年之前，領域內大部分人都認為誘導性多能干細胞無法在體內應用，一旦應用便會在體內形成畸胎瘤。

在這一現狀下，陳思鋒團隊在研究畸胎瘤形成機理的同時，也在研究其應對策略。他們主要利用體內的組織微環境對干細胞進行控制，讓其在體內的行為過程和功能根據人體的需要而展開，避免干細胞在人體內自行其是引起的副作用，用可以發表幾十篇論文的工作量，消除了人們對其后遺癥的困擾?！爸链酥?，再也沒有人說誘導性干細胞不能在體內使用了?！标愃间h說。

2006年到復旦大學這一平臺之后，陳思鋒仍舊馬不停蹄地開展科研工作。結合之前的研究基礎，他把研究方向瞄準了1型糖尿病這一自身免疫性疾病。

中國雖然是全球1型糖尿病發病率最低的國家之一，但由于人口基數大，患病人數位居全球前列。其發病涉及免疫應答及免疫調節等免疫過程，與陳思鋒之前的研究方向相契合。同時，陳思鋒提出治療性1型糖尿病樣損傷的理論，即晚期2型糖尿病病人必須注射人工胰島素，由于與人體自身產生的天然人胰島素存在結構差異，使人體產生抗胰島素抗體和細胞免疫，在損傷2型糖尿病病人體內剩余胰島的同時，中和注射到體內的胰島素，導致病人糖尿病越來越重且對注射的胰島素越來越不敏感。

在國家重點研發計劃“1型糖尿病的遺傳與免疫發病機制和相關防控技術研究”項目的支撐下，陳思鋒和研究團隊通過攻關探索，明確了1型糖尿病的遺傳與免疫學發病機制，建立了較全面的1型糖尿病自身抗體和抗自身抗體的抗體數據和實物庫，發現并驗證預防及治療1型糖尿病的新方法與新靶點。相關成果為后續糖尿病的診斷和治療奠定了理論基礎。

回溯陳思鋒的人生之路，他在海內外探索、漂泊40多年，雖然研究地點在改變，但他始終心系科研，用熱血與擔當詮釋著科研人員的使命感?，F如今，陳思鋒還在科研領域中步履不停前行著。目前，在引領團隊圍繞干細胞治療心血管疾病這一方向開展攻關探索的同時，陳思鋒最大的愿望就是希望自己所做的科研成果能夠盡快推向轉化?！盎A研究是整個科學體系的源頭，在科學研究中深耕多年，我還是希望未來科研成果能夠真正扎根于社會中，造福于更多患者的治療?！标愃间h說。