臨床藥師參與1 例重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷患者抗感染治療分析

胡葉敏 羅浩 楊戈 劉凱

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床常見的急腹癥,大多數癥狀溫和,但20%～30%患者進展為重癥,通常合并單個或多個器官功能障礙而需入住重癥加強護理病房(ICU),以心臟、腎臟功能障礙多見,院內病死率約為15%［1］。一個納入6970 例患者的meta 分析［2］顯示,合并感染壞死和器官衰竭的患者死亡率占35.2%,合并無菌性壞死和器官衰竭的病死率約為19.8%。藥物抗感染和連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是可能并存且對降低病死率有著重要意義。CRRT 可以有效清除炎癥因子、調節體液平衡及維持內環境穩定,是治療SAP 患者非常有效的手段［3］。患者接受CRRT 治療時,是否需要調整或者如何調整抗感染藥物的給藥方案以保證臨床療效和安全則是一大挑戰,而這一挑戰正需要更多的臨床實踐數據及經驗來解答,這正是撰寫本文的意義所在。本文主要通過分析1 例SAP 合并AKI患者應用CRRT 治療過程中美羅培南的給藥調整經驗,體現臨床藥師在臨床藥物治療中的作用,以期對臨床藥學工作提供參考。

1 病例資料

某53 歲男性患者,因“上腹部隱痛3 d,進行性加重并腹脹2 d”于2017 年6 月27 日入院。2015 年患者有3 次因“急性胰腺炎”住院史,3 d 前因飲酒后逐漸出現上腹部隱痛不適,2 d 前再次進食肥肉及飲紅酒后出現腹痛加重伴腹脹。1 d 前至當地醫院就診,考慮“急性胰腺炎”,予以抗感染及對癥支持治療(具體不詳)后,病情仍呈進行性加重伴尿少且呈深黃色、呼吸急促。6月27日轉入西南醫院急診科,查降鈣素原(PCT)定量 6.33 ng/ml,血淀粉酶(AMY)1011 U/L、淀粉酶胰腺同工酶970.1 U/L；生化：血尿素氮(BUN)11.1 mmol/L、血尿酸(BUA)448.0 μmol/L、肌酐(Cr)205.0 μmol/L、胱抑素C(Cys-C)1.73 mg/L、谷丙轉氨酶(ALT)94.2 U/L、谷草轉氨酶(AST)96.8 U/L、白蛋白(Alb)32.30 g/L、總膽紅素(TBIL)173.10 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)90.32 μmol/L、間接膽紅素(IBIL)82.78 μmol/L、甘油三酯(TG)25.47 mmol/L、總膽固醇(TC)12.86 mmol/L；電解質：K+4.29 mmol/L、Na+138.00 mmol/L、Cl-99.40 mmol/L；CT 示急性胰腺炎、重度脂肪肝、腸淤張。考慮SAP合并多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,q.8 h.抗感染、禁食水及其他對癥支持治療,6 月28 日患者出現休克,轉入ICU 繼續治療。

2 結果

2.1 抗感染治療經過及藥學監護 入ICU 后,完善檢查,中性粒細胞比例(NEUT%)為76.2%、超敏C 反應蛋白(hs-CRP)為15.89 mg/L、PCT 為1.9 ng/ml、脂肪酶(LPS)為302.7 U/L、AMY 為613.5 IU/L、TBIL 為140.3 μmol/L、DBIL 為84.1 μmol/L、IBIL 為56.2 μmol/L、Cr 為109.2 μmol/L、空腹血糖(GLU)為8.09 mmol/L、TG 為11.36 mmol/L。考慮患者感染重且TG 高,更換抗感染藥物為美羅培南1 g,q.8 h.并行CRRT 以凈化血液。

入院后即根據患者體溫、臨床癥狀及血象、PCT 等感染指標使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、美羅培南、利奈唑胺等抗菌藥物抗感染。見表1。

表1 體溫、血常規等感染指標及抗感染藥物調整情況表

7 月3 日下午,患者血液凈化期間體溫進行性升高出現休克癥狀,考慮為感染加重導致的感染性休克,加用利奈唑胺0.6 g,q.12 h.聯合抗感染。7 月5 日,患者整體病情無明顯好轉,臨床藥師參加全院會診并建議調整美羅培南給藥方案為2 g,q.8 h.、延長輸注時間為2 h 并密切關注神經毒性癥狀。7 月7 日,患者PCT、WBC 等炎癥指標有所下降,病情明顯好轉,停止CRRT治療,調整美羅培南用法用量1 g,q.8 h.。7 月11 日,患者順利脫離呼吸機,病情較前明顯緩解,經全院會診后轉入消化科繼續治療。整個治療過程未發現神經系統毒性反應。

2.2 抗感染治療方案及效果分析 該患者因并發感染性休克入住ICU,立即經驗性予以美羅培南1 g,q.8 h.抗感染治療以及CRRT 凈化血液,經臨床藥師結合患者肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)的變化,見表2。適時適當地調整美羅培南的用法用量等藥物抗感染方案的治療后,順利轉出ICU。

表2 Cr、Ccr 變化情況

PCT 是檢測胰腺炎癥最敏感的實驗室檢測方法,在正常范圍值以內則提示沒有發生感染性壞死。癥狀出現后96 h 內PCT 升高至3.8 ng/ml 或更高,提示胰腺壞死,敏感性和特異性分別為93%和79%［4,5］。患者入院時PCT 6.33 ng/ml 提示感染是存在的。CRRT 聯合美羅培南治療SAP 合并感染可提升臨床療效,降低炎癥因子水平,且安全可靠［5］。患者因并發感染性休克入住ICU 并啟動CRRT 后,Ccr 為95.4 ml/min,參照《國家抗微生物治療指南》［6］予以美羅培南1 g,q.8 h.抗感染治療合理。

6 月29 日,患者出現發熱,最高39℃。臨床醫師考慮啟動CRRT 治療后美羅培南有效血藥濃度不足,調整美羅培南給藥方案為1 g,q.6 h.。7 月3 日,患者出現休克癥狀,聯用利奈唑胺抗感染2 d,NEUT%及PCT 等感染指標下降不明顯。臨床藥師受邀會診后,測算患者Ccr 為170 ml/min,建議調整美羅培南給藥方案。美羅培南分子量437.5,血漿蛋白結合率約為2%,消除半衰期(T1/2)約為1 h,主要經腎臟排泄,54%～79%以原形從尿液排出,19%～27%以無活性代謝產物從糞便排出［7］。對于不敏感的致病菌最低抑菌濃度［(MIC)≥4 μg/ml］,40% T＞MIC 達標率＜90%,將靜脈滴注時間由30 min 延長至2～3 h,可顯著提高達標率,改善治療效果,而縮短給藥間隔(由q.8 h.縮短至q.6 h.) 對于提高臨床治療效果并無顯著影響［8］。有關資料［9-11］表明,CRRT患者使用美羅培南時推薦1 g,q.8 h.或q.12 h.給藥。指南［7］推薦,當Ccr＞50 ml/min,最大可用2 g,q.8 h.。因此,建議美羅培南給藥方案調整為2 g,q.8 h.并延長輸注時間至2 h。實際上,對于CRRT 患者來講,美羅培南2 g,q.8 h.給藥已經超過有關證據的常規推薦。眾所周知,美羅培南總體上安全性較高,但需警惕體內蓄積而導致神經毒性,多數表現為胡言亂語、精神錯亂或癲癇等臨床癥狀［12］。最后,結合患者的病情,嘗試調整為美羅培南2 g,q.8 h.給藥并關注不良反應的藥物治療及監護方案,所幸的是該方案獲得了滿意的臨床療效。

3 討論

3.1 SAP 與急性腎前性腎損傷的關系 急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的病變起源于胰腺,通過胰酶的激活及激發的炎癥介質反應而累及全身器官及系統,是急診科常見急腹癥之一。90%的患者起病即有惡心、嘔吐,頻繁的嘔吐和住院后進行的胃腸減壓都可使體液和電解質快速丟失［5］。當SAP 發生時,胰腺及其周圍組織發生局部嚴重炎癥反應,各種胰酶吸收入血,激活多種炎性細胞,產生和釋放大量炎性細胞因子和炎性介質,隨著炎癥介質的瀑布式反應,局限于胰腺的炎癥進展成全身性炎癥反應［13］。此時血管中緩激肽的增多,導致血管擴張和通透性增加,使血液和血漿大量滲出,進一步加劇有效循環血量的減少［14］。隨病情的發展,患者可繼發感染,并最終造成膿毒血癥,使腎動脈的收縮加強,腎臟灌注進一步降低。

頻繁的嘔吐導致的體液和電解質的快速丟失、血液和血漿大量滲出及腎動脈的收縮加強都會降低腎臟灌注水平,與急性腎前性腎損傷的形成都存在因果關系。患者入院后輔助檢查提示存在AKI,經充分液體復蘇在血液凈化前Ccr 就已經基本接近正常,同時患者尿常規提示尿管型陰性,故考慮患者為急性腎前性腎損傷。患者入院前后未發生嘔吐,且目前無高熱、感染導致的器官功能衰竭等膿毒血癥的表現,考慮患者急性腎前性腎損傷主要由胃腸減壓造成的體液和電解質大量丟失與全身炎癥反應造成的血管擴張和通透性增加導致的有效循環血量的進一步減少有關。

3.2 藥物抗感染方案的調整 患者入院時因SAP 導致的有效循環血量不足,存在急性腎前性腎損傷,其Ccr 為39.08 ml/min,參照《國家抗微生物治療指南》［6］,此時若給予美羅培南抗感染可以考慮1 g,i.v.gtt.,q.12 h.的劑量。當患者經充分的液體復蘇后,其急性腎前性腎損傷被逆轉,Ccr 上升為73.36 ml/min,參照《國家抗微生物治療指南》,此時美羅培南用藥劑量應調整為1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。當患者加用CRRT 治療后,由于自身腎功能已經恢復正常,如果繼續給予1 g,i.v.gtt.,q.8 h.的常規劑量,則可能由于藥物清除過多,導致達不到有效的血藥濃度,從而影響患者的抗感染治療效果。所以針對自身腎功能已經恢復,但仍需CRRT 治療維持內環境穩定的患者,應加大給藥劑量。目前相關指南［6,9,10］并未對該種情況下的給藥劑量作出明確規定,此時其總的Ccr 為73.36 ml/min+40.00 ml/min=113.36 ml/min＞100 ml/min,可以考慮給予2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大劑量。入院第8 天懷疑患者耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染時,可繼續維持2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大劑量。當患者病情明顯好轉,停用CRRT 治療后,應用CRRT 治療對美羅培南產生的額外清除已經不存在,且患者病情好轉,此時可以給予患者常規劑量1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。

研究［15,16］結果顯示,CRRT 對美羅培南藥動學的影響在患者之間存在較大的個體差異,能引起美羅培南谷濃度和清除率的波動很大,范圍分別為6.7 和2.5 倍,進而對MIC＞2 mg/L 病原菌的達標率(100%T＞MIC)＜90%［17］。調整美羅培南2 g,q.8 h.給藥前,患者病情未見好轉,很大可能是美羅培南有效血藥濃度不足。在這之前聯用利奈唑胺治療2 d,病情好轉不明顯。本病例主要依據PCT、NEUT%等感染指標及患者腎功能調整藥物抗感染方案,遺憾的是未能明確藥敏試驗結果等病原學證據及美羅培南血藥濃度等藥代動力學數據。

SAP 患者血液和血漿大量滲出、腎動脈的收縮加強及頻繁嘔吐導致的體液和電解質的快速丟失可造成腎臟灌注水平的降低,可形成急性腎前性腎損傷。當患者經充分的液體復蘇后,其急性腎前性腎損傷被逆轉,腎功能恢復正常,這時應用CRRT 可造成患者自身對藥物的過度清除。醫師或臨床藥師在制定美羅培南等抗感染藥物的給藥方案時,可結合患者的實際情況,在相關指南允許的范圍內進行適當的用藥劑量調整,以保證患者的治療效果和用藥安全性。當然,在應用CRRT 治療期間,最準確的方案是參照患者自身的血藥濃度監測結果以及藥敏試驗結果等病原學證據來調整給藥劑量,但目前國內大多醫院很難實現對CRRT 患者進行血藥濃度監測。