輻射防護劑臨床應用的研究進展

喻滟翔，田紅旗

北京協和醫學院中國醫學科學院放射醫學研究所 天津市放射醫學與分子核醫學重點實驗室，天津300192

輻射防護劑是用于預防、減輕電離輻射損傷或有治療作用的藥物。機體受到電離輻射可導致分子、細胞和組織損傷，而輻射防護劑可通過有效清除輻射產物游離自由基、補給氫原子、誘導缺氧等途徑，預防或治療電離輻射損傷。近年來隨著核技術發展，輻射暴露事件時有發生，由于人們缺乏相應的輻射防護知識，輻射損傷的發生風險不斷上升。同時，隨著人們對醫療服務質量要求的提高，因罹患腫瘤而接受放療患者不斷增多，越來越多患者期望減少或緩解放療副作用。本文結合文獻就輻射防護劑臨床應用的研究進展作一綜述。

1 輻射防護劑分類

輻射防護劑主要通過清除自由基、增強DNA修復、將細胞周期阻滯于S期、增強抗氧化作用、刺激造血干細胞成熟和分化、與放射性核素螯合等途徑發揮作用[1]。根據使用時間不同，可將輻射防護劑分為三類：輻射保護劑，通常于輻照暴露前使用，如氨磷汀、帕利夫明；輻射緩和劑，通常于短暫輻照暴露后出現急性放射損傷綜合征(ARS)或其他癥狀發生前使用，如非格司亭、沙格司亭；輻射治療劑，通常于輻照暴露后出現癥狀時使用，如髓系祖細胞[2]。目前，美國食品藥品監督管理局(FDA)已批準了9種輻射防護劑上市，分別為氨磷汀、帕利夫明、非格司亭、聚乙二醇非格司亭、沙格司亭、普魯士藍膠囊、碘化鉀、Ca-DTPA、Zn-DTPA。另外一些輻射防護劑，如艾曲泊帕、HemaMaxTM、藥理劑量抗壞血酸、恩托莫德、金雀異黃素、Ex-RAD?、5-雄烯二醇(5-AED)、丙酸倍氯米松和髓系祖細胞正處于臨床試驗階段。

2 輻射防護劑臨床應用

2.1 已上市的輻射防護劑

2.1.1 氨磷汀 氨磷汀是一種氨基硫醇類化合物，末端是硫代磷酸基團。氨磷汀自身無法進入細胞，一般是通過正常組織或微血管中的堿性磷酸酶去磷酸化后，產生活性代謝物質WR-1065進入細胞，從而清除細胞內的自由基。目前，氨磷汀已被美國FDA批準用于預防頭頸部腫瘤放療導致的口干癥，多種腫瘤化療引起的腎毒性、耳毒性和神經病變，以及預防唾液腺輻射損傷[3]。一項Ⅲ期臨床試驗發現，在輻照前15～30 min給予氨磷汀，患者2級以上急性或慢性口干癥的發生率明顯降低，但黏膜炎癥狀并未減輕[4]。提示氨磷汀對放療引起的口腔黏膜炎預防效果一般。此外，氨磷汀有中等毒性，大量服用會引起低血壓、惡心、嘔吐、乏力等。因此，未被批準用于高危人員或一般民眾的輻射防護[5]。

Original BioMedicals公司設計了一種新型聚乙二醇膠束封裝氨磷汀(CCM-Ami)，以亞鐵連接聚乙二醇-b-聚谷氨酸和氨磷汀，進入人體后經過體內轉鐵蛋白和其他相關蛋白的作用，氨磷汀被釋放入血，這樣封裝能夠延長氨磷汀的半衰期。CCM-Ami的藥代動力學研究發現，接受CCM-Ami治療的輻照暴露小鼠血漿WR-1065水平明顯高于接受未封裝氨磷汀治療的輻照暴露小鼠[6]。目前，CCM-Ami已進入Ⅰ期臨床試驗。

2.1.2 帕利夫明 帕利夫明是一種重組人角質細胞生長因子，屬于成纖維細胞生長因子家族。帕利夫明通過旁分泌作用于上皮組織，能夠刺激口腔黏膜細胞增殖，防止黏膜損傷，預防因放療或化療造成的口腔黏膜炎。但帕利夫明能夠引起皮疹、發熱、味覺改變等副作用，并且可能具有致癌作用[7]。目前，美國FDA已批準帕利夫明用于改善大劑量放化療引起的口腔黏膜炎或唾液腺功能減退，但能否作為核事故后的輻射緩解藥物還需進一步研究。

2.1.3 非格司亭、聚乙二醇非格司亭 非格司亭商品名為Neupogen?，是一種粒細胞集落刺激因子，可持久提升白細胞數量。Neupogen?已被美國FDA批準用于治療輻射事故引起的骨髓型急性放射損傷綜合征(H-ARS)或腸型急性放射損傷綜合征(GI-ARS)患者中性粒細胞減少癥。MACVITTIE等[8]研究報道，非格司亭能夠提高輻照后僅5%骨髓功能保留的恒河猴的生存率，但對GI-ARS的恒河猴過早使用非格司亭會導致其死亡率升高。無論暴露于何種輻照源，在使用Neupogen?后，受輻照動物的存活率明顯升高，中性粒細胞恢復明顯加快[2]。目前，Neupogen?已用于數個輻射事故受害者的治療，臨床獲益明顯[9]。

聚乙二醇非格司亭商品名為Neulasta?，是聚乙二醇化的非格司亭，其作用機制與非格司亭類似，但其半衰期更長。Neulasta?亦被美國FDA批準用于治療ARS。H-ARS的小型豬給予Neulasta?后死亡率降低，中性粒細胞減少癥持續時間縮短且嚴重程度降低，明顯出血事件的發生率亦降低[10]。Neulasta?亦曾用于數個輻射事故受害者的治療，并且取得了積極效果[9，11]。對于輻照引起的皮膚損傷，Neupogen?比Neulasta?更有效。

另外，Neupogen?和Neulasta?都可能會引起遲發性急性呼吸窘迫綜合征，用藥時需監測患者生命體征[12]。

2.1.4 沙格司亭 沙格司亭商品名為Leukine?，是一種在酵母中表達的重組人粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子。Leukine?可通過促進多種髓系細胞的增殖、分化和成熟，治療因輻照引起的骨髓抑制。2018年，沙格司亭被美國FDA批準用于治療H-ARS。有研究報道，全身均勻輻照24 h后給予沙格司亭治療，恒河猴的生存率明顯提升，中性粒細胞、白細胞、淋巴細胞最低數量明顯升高且回升時間明顯提前[13]。

2.1.5 放射性核素消除劑 放射性核素消除劑是指能與放射性核素螯合或特異性結合，從而阻止放射性核素被人體吸收的藥物。放射性核素消除劑對治療放射性內污染傷員至關重要。目前，美國FDA已批準普魯士藍膠囊、碘化鉀、Ca-DTPA和Zn-DTPA用于處理放射性內污染。

普魯士藍膠囊能夠特異性吸收放射性銫或鉈，口服后可與銫或鉈結合并增強其排泄，但其具體機制尚不清楚，可能與化學離子交換、物理吸附和離子捕獲等有關[14]。放射性事故發生后，銫-137極易通過空氣、食物、水進入人體內，造成內污染[15]。動物試驗發現，普魯士藍膠囊能夠使銫-137從糞便途徑清除量提高5倍，從而降低主要器官的銫潴留量[16]。普魯士藍膠囊應在放射性銫或鉈暴露后盡快服用，但可引起胃部不適、便秘等副作用。

碘化鉀能夠特異性阻止甲狀腺吸收放射性碘。放射性碘-131被人體攝入后，主要聚集于甲狀腺，釋放β射線損傷甲狀腺細胞，從而影響甲狀腺功能[14]。碘化鉀主要通過3種機制發揮保護作用：①抑制甲狀腺激素合成；②減少甲狀腺激素釋放量和甲狀腺周圍血管數量；③減少甲狀腺中碘化物的有機結合[17]。有研究報道，在切爾諾貝利事故中，兒童服用碘化鉀后，碘-131的吸收量降低了45%[18]。碘化鉀的主要副作用是腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。

Ca-DTPA和Zn-DTPA可以清除體內的钚、镅或鋦，通常靜脈給藥。但Ca-DTPA和Zn-DTPA不能同時給藥，內污染24 h內Ca-DTPA更有效，內污染24 h后兩者同樣有效。對于吸入造成的內污染可以霧化給予Ca-DTPA或Zn-DTPA，但可能會增加呼吸困難的發生風險。Ca-DTPA和Zn-DTPA的主要副作用是機體會丟失一些必需金屬元素，并且Ca-DTPA所致的丟失量更多。

2.2 正在進行臨床試驗的輻射防護劑

2.2.1 艾曲泊帕 艾曲泊帕是小分子量肽樣血小板生成素受體激動劑，能夠結合并磷酸化血小板生成素受體，然后通過JAK-STAT通路或RAS-MAPK通路，促進巨核細胞復制和血小板生成。有研究報道，艾曲泊帕對放療誘發的血小板減少癥有效，并且耐受性較好[19]。但艾曲泊帕可引起頭痛、口干、腹痛和惡心等副作用[19]。

2.2.2 HemaMaxTMHemaMaxTM是一種重組人IL-12。IL-12可通過釋放EPO、提升IFN-γ水平等促進受輻照動物的造血功能、免疫功能以及胃腸功能恢復[20]。全身輻照24 h給予HemaMaxTM，小鼠存活率可從0升至60%[21]。目前，HemaMaxTM已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，但結果尚未公開。

2.2.3 藥理劑量抗壞血酸 藥理劑量抗壞血酸是指通過靜脈輸注方式使血漿維生素C水平大于20 mmol/L[22]。藥理劑量抗壞血酸能夠將細胞阻滯于S期，而S期細胞的輻射抗性較強[23-24]。但只有靜脈給藥才能顯示保護作用，可能是因為靜脈給藥能夠繞過腸道轉運蛋白，從而達到更高的血漿藥物濃度[25]。目前，藥理劑量抗壞血酸已進入Ⅱa期臨床試驗，并顯示出較好的安全性和耐受性[23，26]。

2.2.4 恩托莫德 恩托莫德是一種源自沙門菌鞭毛蛋白的Toll樣受體5激動劑，可預防輻照對哺乳動物造血系統和消化系統的損傷，還能刺激造血系統和消化系統再生。恩托莫德主要通過抑制p53和激活NF-κB避免細胞凋亡，從而提高細胞和組織的輻射抗性。接受恩托莫德治療后，受輻照動物的造血組織和免疫系統恢復更快，血小板減少癥、中性粒細胞減少癥的嚴重程度降低且持續時間縮短[27-28]。目前，恩托莫德已完成Ⅰ期臨床試驗，正在進行Ⅰ期擴大研究，但尚未公布相關研究結果[5，12]。美國FDA已授予恩托莫德快速通道資格和孤兒藥狀態。

2.2.5 金雀異黃素 金雀異黃素是一種來自大豆的異黃酮，其作用機制尚不明確。有研究推測，金雀異黃素可能通過GPER1發揮部分功能，也可能通過增加細胞周期檢查點和DNA修復酶表達來控制造血祖細胞數量而發揮作用[29]。由于金雀異黃素幾乎不溶于賦形劑，其口服生物利用度極差。美國Humanetics公司研發了一種金雀異黃素納米顆粒，并將其命名為BIO 300。在輻照前24 h肌肉注射BIO 300，能夠使受輻照小鼠骨髓細胞數量明顯增加[30]。有研究報道，金雀異黃素還能緩解小鼠因輻照誘發的勃起功能障礙[31]。目前，BIO 300已被美國FDA授予孤兒藥資格，正在進行Ⅰ期臨床試驗。

2.2.6 Ex-RAD?Ex-RAD?是一種非甾體有機硫化合物，可通過細胞內信號傳導、損傷傳感和DNA損傷修復等途徑進行輻射防護。有研究報道，Ex-RAD?不僅能提高輻照小鼠的存活率，還能減輕輻射引起的造血損傷和腸道損傷[32]。目前，Ex-RAD?正在進行Ⅰ期臨床試驗，尚未見結果公布。

2.2.7 5-AED 5-AED的乳白色無菌懸浮液制品被命名為NEUMUNE。NEUMUNE能夠刺激骨髓前體細胞形成，增加造血細胞數量，促進機體恢復，還能調節細胞因子表達，解除輻照誘發的免疫抑制狀態[33]。有研究報道，5-AED能夠提升受γ射線輻照小鼠的骨髓細胞活性，并提升小鼠的存活率[34]。NEUMUNE的臨床耐受性較好[33]。

2.2.8 丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松是一種強效糖皮質激素，具有抗炎和免疫調節作用。一項關于前列腺癌放療后的臨床隨機對照試驗發現，接受丙酸倍氯米松灌腸患者直腸出血和放療引起的黏膜改變風險降低。美國SOLIGENIX公司將丙酸倍氯米松設計成口服腸道涂層藥丸并命名為SGX201。SGX201能夠溶于腸道，覆蓋下消化道，直接提供抗炎作用，用于治療急慢性放射性腸炎。Ⅰ期臨床試驗表明，SGX201的安全性和耐受性較好，但存在腹瀉、惡心、嘔吐等副作用，現已進入Ⅱ期臨床試驗階段。目前，SGX201已被美國FDA授予快速通道資格。

2.2.9 髓系祖細胞 髓系祖細胞是指紅細胞、血小板、粒細胞、單核—巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和破骨細胞的前體細胞。有研究報道，髓系祖細胞能夠提高受輻照小鼠的生存率，即使受致死劑量輻照，使用髓系祖細胞依然能夠提高小鼠的存活率[35]。美國Cellerant Therapeutics公司正在研發人類髓系祖細胞的組合物作為治療ARS的藥物，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗[5]。

總之，隨著核技術發展和人們對醫療服務質量要求提高，輻射防護劑越來越受到關注。目前認為，最理想的輻射防護劑應具備以下條件：①對輻照引起的組織器官損傷有預防或修復作用；②輻照暴露前或暴露后給藥均有保護作用；③起效快，有效半衰期長；④可口服給藥；⑤儲存和運輸方便；⑥耐輻射或高溫環境；⑦成本低廉。但目前已獲批準上市或正在臨床試驗階段的輻射防護劑大部分需要注射給藥，只有正在臨床試驗階段的金雀異黃素、Ex-RAD?和SGX201能夠口服給藥，理想的輻射防護劑仍然較少，尚需進一步研究。