以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的Castleman 病的診斷及治療（附1例分析）

劉書穎，張志華

承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科，河北承德067000

2018年5月22日，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病》目錄，共涉及了包含Castleman 病（Castleman disease，CD）等在內(nèi)的121 種疾病。以Castleman為代表的一些研究人員早在1954年就描述了CD［1］。CD又稱巨大淋巴結(jié)增生、良性巨大淋巴瘤、血管濾泡淋巴結(jié)增生和淋巴錯構(gòu)瘤，是一種臨床上罕見的多克隆淋巴增生性疾病，即淋巴組織良性增生的一種罕見類型，發(fā)病率約為1/50 000［2］。CD臨床上表現(xiàn)多樣，可累及全身多個系統(tǒng)，其中約70%的病例表現(xiàn)為孤立性縱隔淋巴結(jié)腫大［3-4］，腎臟受累似乎并不常見，僅在少數(shù)病例中有過描述。研究［5-6］顯示，25%～54% 的成人CD 患者報告了腎臟受累。近年，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治1 例以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的CD 患者，現(xiàn)對其臨床資料作回顧性分析，以期為臨床診斷及治療提供有效依據(jù)。

1 資料分析

患者，男，23 歲，2017 年2 月10 日因“尿中泡沫增多伴尿色加深5 個月”就診于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院。患者5 個月前體檢時發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)異常（尿蛋白+ +），后自覺尿色加深，泡沫增多。入院時查體結(jié)果顯示，患者貧血貌，心、肺、腹查體未見異常，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，質(zhì)韌，活動性良好，直徑最大3 cm。入院后完善血常規(guī)、腎功能、肝功能等相關檢查。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細胞計數(shù)13. 98×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板計數(shù)380×109/L，24 h 尿蛋白定量（1. 37～2. 02）g。腎功能檢查結(jié)果顯示，肌酐（Cr）129～231 μmol/L，尿酸（UA）593 μmol/L，尿素氮（BUN）16. 77 mmol/L，余項正常。肝功能檢查結(jié)果顯示，ALB 35 g/L，余項正常。其他檢查指標包括降鈣素原（PCT）2. 3 ng/mL，甲狀旁腺激素（PTH）114 pg/mL，抗核抗體譜15 項均陰性，IgG 42. 4 g/L，IgA 11. 8 g/L，補體C3、補體C4 均正常，免疫固定電泳均正常。血輕鏈兩項測定結(jié)果顯示，血Kappa 輕鏈984 mg/dL，血Lambda輕鏈517 mg/dL。尿輕鏈兩項測定結(jié)果顯示，尿Kappa輕鏈37. 9 mg/dL，尿Lambda輕鏈24. 8 mg/dL。腎臟+ 脾臟超聲檢查結(jié)果顯示：雙腎彌漫性病變，左腎11. 5 cm×6. 0 cm×7. 4 cm，右腎12. 9 cm×4. 7 cm×5. 6 cm，脾臟正常高限，長徑長1. 3 cm。腎臟動態(tài)顯像（ECT）檢查結(jié)果顯示：左側(cè)腎小 球 濾 過 率（GRF）30. 42 mL/min ，右 側(cè) 腎GRF 27. 07 mL/min，總GFR 57. 49 mL/min，提示雙腎功能受損。心臟超聲檢查結(jié)果顯示：左室射血分數(shù)（LVEF）61%，二尖瓣輕度反流。骨髓形態(tài)學檢查結(jié)果顯示：漿細胞增多。骨髓流式免疫分型檢查結(jié)果顯示：粒細胞比例略高，未見其他異常免疫表型；骨髓活檢病理結(jié)果顯示：增生活躍，髓腔內(nèi)可見較多成熟漿細胞及吞噬細胞散在分布。骨髓免疫組化檢查結(jié)果顯示：CD138（散在+），CD20（散在少數(shù)+），CD3（散在+），CD5（-），CD235a（紅系+），CD61（巨核系+），CD79a（散在+），CD34（-），MPO（髓系+），PGM-1（散在+），CD56（-），Kappa（散在+），Lambda（散在少數(shù)+），CD38（散在+）。腎臟穿刺活檢結(jié)果提示患者為局灶增生型IgA 腎病伴亞急性腎小管間腎病伴缺血性腎損傷。2017 年3 月21 日，患者右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)病理活檢結(jié)果顯示：淋巴結(jié)反應性增生，濾泡間可見大量漿細胞浸潤，病理診斷結(jié)果為CD（漿細胞型）。右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)免疫組化結(jié)果顯示：CD10（+），CD21（FDC +），IgG（+），CD23（FDC +），CD34（+），CD56（-），IgG4（-），Bcl2（-），CD79a（+），Kappa（+），Lambda（部分+），CD20B（+），CD3T（+），CD5（+），CD138（+），原位雜交EBERISH（-）。Ig、T細胞受體（TCR）基因重排檢查結(jié)果為陰性。進一步完善PET-CT 檢查，結(jié)果提示：①全身多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高，多為淺表淋巴結(jié)［雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝（大小0. 5～1. 4 cm，最大標準攝取值（SUVmax）1. 3～3. 8）］，脾臟稍大，代謝稍增高，符合CD表現(xiàn)，顏面部、右腋窩及雙側(cè)臀部（雙側(cè)臀部皮膚片狀增厚，最厚處約1. 4 cm，SUVmax 5. 8）皮下軟組織受累不除外；②胃小彎側(cè)胃壁局部代謝增高（SUVmax 4. 2）；③左側(cè)前鋸肌及上腔靜脈代謝增高，均考慮炎性改變。結(jié)合上述化驗及檢查結(jié)果，明確診斷為：多中心型CD（multicentric Castleman disease，MCD）、IgA 腎病、慢性腎功能不全（CKD3 期）。予以TCD方案化療，具體藥物及劑量為：潑尼松75 mg，第1天和第2天、第8天和第9天、第15天和第16天、第22 天和第23 天；環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）400 mg，第1、8、15、22 天口服；沙利度胺片75 mg，每晚1 次口服，共12 個月。后患者面部出現(xiàn)皮疹及痤瘡，考慮為沙利度胺不良反應，給予更換為硼替佐米（2. 6 mg，1 周一次共6 個月后，改為2 周一次共6 個月）、地塞米松（53 片，1 周一次共6 個月后，改為27片，2周一次共6個月）、環(huán)磷酰胺（8片，1周一次共6個月后，改為2周一次共6個月），共服藥12個月。

2019 年7 月12 日，患者出現(xiàn)周身皮疹較前增多，局部有紅腫、白色膿頭、破潰，再次就診于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，考慮疾病進展，予以利妥昔單抗800 mg + 潑尼松片20 片方案治療。目前隨訪患者病情控制良好，未再進展。

2 討論

CD 一般分為單中心型CD（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型CD（multicentric Castleman disease，MCD）。單中心型（unicentric Castleman disease，UCD）的典型特征是出現(xiàn)無癥狀無痛性腫塊，手術切除通常是治療這種腫塊的首選。多中心型（multicentric Castleman disease，MCD）出現(xiàn)時最常見的特征是體質(zhì)癥狀、液體積聚、血細胞減少以及肝腎功能障礙。根據(jù)組織病理學評估，CD 還分為3 種亞型：透明血管型CD、漿細胞型CD、混合型CD。Castleman 描述的第1例涉及單個淋巴結(jié)的CD，現(xiàn)在被稱為UCD，在CD 淋巴結(jié)中觀察到的特征性組織病理學特征包括透明血管、漿細胞和混合變異體［7］。隨著我們對該病認識的深入，發(fā)現(xiàn)CD 可影響多個淋巴結(jié)，這被稱為MCD。CD 的組織學可能是萎縮性生發(fā)中心，也可能是增生性生發(fā)中心［8］。UCD 涉及具有特征性組織病理學和相對輕度癥狀學的擴大淋巴結(jié)的單一區(qū)域，而MCD 涉及全身炎癥、具有特征性組織病理學的多中心淋巴結(jié)病、血細胞減少和由細胞因子風暴（通常包括IL-6）引起的潛在致命的多器官功能障礙［9-11］。像CD病這種有多樣的臨床表現(xiàn)的疾病，需要根據(jù)疾病嚴重程度建立風險分層，讓醫(yī)生能夠根據(jù)不同的亞型提出精確的治療建議。尤其像MCD，可表現(xiàn)為從輕微的體質(zhì)癥狀到危及生命的細胞因子風暴、器官衰竭或死亡不等，實驗室特征包括白細胞增多、貧血、血小板增多或血小板減少、紅細胞沉降率升高、CRP和纖維蛋白原升高、高丙種球蛋白血癥和低白蛋白血癥［12］。然而，到目前為止，我們通過閱讀大量文獻后發(fā)現(xiàn)在CD 風險分層方法上目前沒有達成共識。

CD 的發(fā)病機制尚不清楚。一些研究［13］表明，CD 涉及免疫反應，由于淋巴結(jié)的非特異性炎癥反應，導致漿細胞和B細胞過度增生。此外，幾種病毒感染，如EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、人免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）和人類皰疹病毒8（human herpes virus 8，HHV-8）與CD的發(fā)病有關。在一個相關性研究中，REECE 等［14］認為CD 與IL-6 和腫瘤壞死因子a（Tumor necrosis factor，TNF-a）密切相關。尤其是IL-6 得到了眾多學者包括ABRAMSON 博士等［15］的認同。目前認為，IL-6與該病關系最為密切。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者體內(nèi)存在IL-6 受體的多態(tài)性，血清中可溶性IL-6 受體表達上調(diào)，且大約34% 的患者抗IL-6治療有效，治療后IL-6水平也較前有所改善。

作為一種罕見的疾病，因為CD 的發(fā)病率極低，故CD 的流行病學研究很少，現(xiàn)有的關于CD 的流行趨勢尚未得到很好的證實。總的來說，在CD 患者中，UCD比MCD更常見，然而，在已發(fā)表的文獻中，關于UCD 與MCD 的比例缺乏共識。 DISPENZIERI等［11］認為，CD 患者中女性略占優(yōu)勢。但其他發(fā)表的研究［16］表明，CD患者在男女之間的分布相等。所以，CD患者的性別分布需要進一步研究。

CD 可分為單中心和多中心兩種類型。從組織學角度講，可分為3 種類型：透明血管型、漿細胞型和混合型。透明血管型CD 的淋巴結(jié)通常以包膜纖維化為特征，有寬纖維帶穿過淋巴結(jié)，淋巴濾泡數(shù)量增加，生發(fā)中心退化，通常在同一個淋巴結(jié)內(nèi)大于一個生發(fā)中心。該種病理特征存在于90% 以上的CD患者中，通常見于診斷為UCD 病的患者。MCD 一般為漿細胞型CD和混合型CD。

CD是一種累及淋巴結(jié)的非常罕見的疾病，目前尚沒有明確的診斷程序來識別患有這種疾病的患者。ABRAMSON 博士認為CD 病的診斷為臨床工作帶來巨大挑戰(zhàn)，所以了解CD 的臨床特征變得異常重要。UCD 通常見于年輕人，幾乎沒有特征性臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為無癥狀無痛性腫塊。UCD 大多是透明血管亞型，通常是HIV 陰性和HHV8陰性，通常出現(xiàn)在年輕的成年人（30～40 歲），女性略占優(yōu)勢。UCD 常見的表現(xiàn)部位包括胸部（30%）、頸部（23%）、腹部（20%），較少見的是腹膜后。此外，UCD通常表現(xiàn)為局限性、無癥狀的腺病，通常因放射影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)。MCD 常引起多種全身癥狀，如發(fā)熱、消瘦、低蛋白血癥、全身淋巴結(jié)病、腎功能損害，甚至POEMS 綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、蛋白質(zhì)和皮膚改變）。UCD 的病變可以出現(xiàn)在身體的任何部位，腫大的淋巴結(jié)可以出現(xiàn)在任何淋巴結(jié)站，常大于一個淋巴結(jié)站，但最常見于縱隔，通常見于中年男性。MCD 患者中最常見的特征是體質(zhì)癥狀、液體積聚、血細胞減少以及肝腎功能障礙，我們所報道的該患者病初也以腎功能異常為主要表現(xiàn)。MCD 的其他特征包括自身免疫性、噬血細胞性、炎性或特發(fā)性血細胞減少癥；肝脾腫大；多種腎臟疾病，包括繼發(fā)性淀粉樣變性和膜增生性腎小球腎炎；周圍神經(jīng)病；肺部異常，如浸潤、限制性肺病、淋巴樣間質(zhì)性肺炎和閉塞性細支氣管炎；和皮膚異常，包括皮疹、色素沉著過度、櫻桃血管瘤病、PNP和卡波西肉瘤。淋巴樣間質(zhì)性肺炎和閉塞性細支氣管炎在亞洲人群中可能更常見［11］。在診斷時，評估淋巴結(jié)的HIV 狀態(tài)和HHV8 狀態(tài)對于區(qū)分iMCD 和HHV8-MCD 至關重要。如若控制不佳，MCD 最終可發(fā)展為惡性腫瘤，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或卡波西肉瘤。

如我們病例中的以腎損害為首發(fā)癥狀的病例極少見，且其表現(xiàn)各不相同，包括微小病變、系膜增生性腎小球腎炎、AA 淀粉樣變性、血栓性微血管病（TMA）和IgA 腎病。特別是，與MCD 相關的IgA 腎病更是相當罕見。而本研究中的患者經(jīng)腎穿刺活檢證明是MCD相關的IgA腎病，所以該類為臨床上CD的診斷帶來了很多困難。盡管有大量文獻認為，組織病理學是臨床診斷的金標準，但是組織病理學檢查對大多數(shù)患者而言，只能縮小鑒別診斷范圍，它不能提供明確的診斷。因為，盡管這些臨床所分類的每一種都有一些獨特的組織病理學特征，但是，在切除的淋巴結(jié)樣本中，這些不同的變異之間存在顯著的病理重疊，并且當孤立地解釋時，組織病理學發(fā)現(xiàn)并不特定。所以臨床上，對于高度懷疑該病的患者應徹底復查系統(tǒng)、體格檢查、全血細胞計數(shù)、紅細胞沉降率、CRP、直接抗球蛋白試驗、肝功能試驗、肌酐、免疫固定血清蛋白電泳、艾滋病毒血清學、尿液分析以及胸部、腹部和骨盆的CT（或PET/CT）。在診治過程中，我們盡可能完善相關檢查，包括PET/CT及淋巴結(jié)活檢，最終診斷為MCD、IgA腎病。

UCD 的治療首選手術切除，完整的手術切除幾乎可以完全治愈該病，手術切除后的無復發(fā)生存率＞90%。研究［11］顯示，完整的手術切除后，UCD 患者的所有癥狀和實驗室異常指標均可恢復正常。不可切除的UCD 可以用局部放射治療、栓塞或者利妥昔單抗和/或類固醇等可以用來減小腫塊的新輔助治療［7］，目的是將其轉(zhuǎn)化為可手術切除的UCD。另外，放射療法也可以作為UCD 的主要治療方法，一般對因風險而不能手術的患者用放射療法進行治療。而與UCD 相比，MCD 對手術的反應較差，預后更差。因為大多數(shù)治療數(shù)據(jù)來自病例報告，所以MCD 至今沒有一個經(jīng)過驗證的治療方案。但是，對于MCD 患者而言，利妥昔單抗（rituximab）被認為是一線治療方案。對于耐藥或快速進展的疾病，聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松或環(huán)磷酰胺，可在少數(shù)病例中誘導患者癥狀的持續(xù)緩解。

綜上所述，部分CD 患者可以腎功能損傷為主要表現(xiàn)，及早進行腎臟穿刺活檢、淋巴結(jié)病理活檢和PET-CT 檢查有利于CD 的診斷及分型，TCD 方案化療可改善患者預后。