肝纖維化的濕熱機制探討*

李墨辭 郭明章 吳同玉

肝臟從正常到纖維化乃至肝硬化是漸進發(fā)展的，不同階段對應的中醫(yī)病證不盡相同，可根據(jù)主要臨床癥狀和體征辨為脅痛、黃疸、積證、鼓脹等病，證型以肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛為主。究其根源，傳統(tǒng)中醫(yī)更加側(cè)重于疾病的橫斷面診治，而對于疾病的發(fā)生發(fā)展預后，尤其是像肝纖維化這類慢性病，由于時代原因，難以做出系統(tǒng)的縱向研究[1]。現(xiàn)代醫(yī)學對肝纖維化發(fā)生發(fā)展的認識，通常來說，有一個一般發(fā)展規(guī)律，即慢性炎癥、脂肪樣變性、肝細胞減少、彌漫性纖維化和肝內(nèi)外血管增殖，其中，彌漫性纖維化標志著肝纖維化的形成。借鑒現(xiàn)代醫(yī)學對肝纖維化的縱向研究來探析其中醫(yī)病機對指導中醫(yī)藥治療很有必要，尤其是加強中醫(yī)藥在肝纖維化早期的阻斷甚至逆轉(zhuǎn)作用。通過文獻研究，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥是肝纖維化的一般起點，此時，通常不伴有明顯癥狀。隨著病理的不斷發(fā)展，疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適等癥狀漸漸出現(xiàn)。慢性炎癥多見病已愈未復者和病將起未作者，前者炎癥逐漸減弱甚至消除，后者炎癥逐漸增強直至發(fā)展成急性炎癥發(fā)作。在肝病發(fā)生發(fā)展過程中，急性炎癥發(fā)作可出現(xiàn)在各個階段，其作為主要病理改變時機體可表現(xiàn)為以脅肋脹痛、納呆腹脹、犯惡欲嘔、大便不調(diào)、身目發(fā)黃、舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)等肝膽濕熱證表現(xiàn)。在治療上，纖維化已成選用茵陳蒿湯清熱化濕，纖維化未成可以考慮三仁湯行氣化濕。

1 肝纖維化的一般發(fā)展規(guī)律

1.1 慢性炎癥是肝纖維化的一般起點慢性炎癥是以單核細胞、淋巴細胞、漿細胞為主要細胞浸潤在炎癥灶內(nèi)，反映了機體對損傷的持續(xù)反應。炎癥細胞發(fā)揮炎癥作用而分泌的產(chǎn)物常常會破壞組織，在肝臟中，慢性炎癥以庫普弗細胞(Kupffer cell)，即肝巨噬細胞為主。肝臟慢性炎癥常見于臟器病原微生物持續(xù)存在和長期暴露于內(nèi)外源性毒性因子。乙型肝炎病毒是中國最常見的肝臟病原微生物，邪毒入里，正欲祛邪，交爭于將軍之官，脈流薄急，其勢必烈，故常見脅肋脹痛、舌紅、脈滑數(shù)；致力祛邪而失于疏泄，飲食不化，故可見腹脹納呆、苔黃膩。已有報道證實部分炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)水平與乙肝患者疫病嚴重程度的相關(guān)性，并可考慮作為判斷乙肝病情嚴重程度的指標[2]。長期酗酒無度，脾胃受損，運化失職，內(nèi)生濕濁，郁而化熱，可熏蒸肝膽，泛溢而黃。《金匱要略·黃疸病脈證并治》：“心中懊憹而熱，不能食，時欲吐，名曰酒疸”，“夫病酒黃疸，必小便不利，其候心中熱，足下熱，是其證也”。嗜酒傷中，濕熱內(nèi)蘊，胃失和降故見不能食、時欲吐；濕熱熏蒸于心則見煩悶不安；濕熱下注或見足下熱。肝臟代謝人體攝入的90%以上的乙醇，酗酒會造成以白細胞浸潤為特征的肝臟炎癥，可通過激活TLR通路促進Kupffer cell分泌炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-17等參與酒精性肝纖維化的發(fā)展[3]。情志不遂可致肝失疏泄，氣機不暢，郁而化熱。《素問·本并論》曰：“人或恚怒，氣逆上而不下，即傷肝也”。肝氣犯脾，飲食不化，濕濁內(nèi)生化熱，故情志不遂可致濕熱內(nèi)蘊，而濕熱內(nèi)蘊又可阻礙氣機運行。張介賓于《景岳全書·郁證》提出“因郁致病”和“因病致郁”，提示情志內(nèi)傷可發(fā)生在肝纖維化的任何階段。出現(xiàn)明顯癥狀體征的情志內(nèi)傷多診斷為情志病，其中與肝纖維化聯(lián)系較密切的情志病是焦慮癥。炎癥因子IL-1、TNF-α皮質(zhì)醇(CS)等在焦慮癥患者中比非焦慮癥患者水平明顯增高[4]。疏肝健脾養(yǎng)心法配伍中藥聯(lián)合西醫(yī)治療慢性乙型肝炎伴焦慮狀態(tài)患者可顯著降低體內(nèi)炎癥因子水平，抗肝纖維化療效顯著高于單純西醫(yī)治療[5]。

炎癥是濕熱證的重要物質(zhì)基礎(chǔ)已得到普遍認同，且認為慢性炎癥是肝纖維化的始動因素，急性炎癥是肝纖維化不斷加重的重要原因[6]。濕熱內(nèi)蘊，纏綿難愈，加之情志不遂等情況未能及時中斷病程，肝纖維化可按照“濕—熱—毒—瘀—虛”的一般規(guī)律發(fā)展[7]。但炎癥不等于濕熱證，濕熱證多伴乏力、食少、腹脹、便溏、脅痛、舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)等癥狀體征，而炎癥輕微時可不伴明顯的癥狀與體征，此時難以辨證。此外，炎癥局部典型表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛，而重癥還可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、心悸等全身反應，與濕熱證臨床表現(xiàn)不符。可以推測：慢性炎癥的機體正氣與邪氣相爭程度輕微，但久久不愈易耗氣傷陰；急性重度炎癥表明正邪交爭劇烈，病勢變化皆源于此。所以《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“上古之人，其知道者，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞”，從炎癥反應中認識這段話，應約束自身行為以調(diào)養(yǎng)身心，防止急性炎癥出現(xiàn)。

1.2 脂肪樣變性和肝細胞減少是疫毒為患的病理表現(xiàn)細胞脂肪樣變性是脂肪性肝病的主要病理特征，根據(jù)脂肪肝的癥狀體征，多將其歸屬為“脅痛”“肥氣”“肝癖”范疇，如《難經(jīng)·五十六難》：“肝臟之積，名曰肥氣”，《備急千金要方》：“肝脹者，脅下滿而痛引少腹”。慢性炎癥不愈，間或急性發(fā)作，濕熱內(nèi)蘊成毒，瘀阻肝絡(luò)，肝傷陰體而失其用。清·尤在涇《金匱要略心典·百合狐蜮陰陽毒病證治》說：“毒，邪氣蘊蓄不解之謂”，凡是可以強烈損害機體組織結(jié)構(gòu)和功能的致病因素都可稱之為毒邪。對于肝纖維化而言，其病理改變?yōu)闄C體脂肪組織大量分解，血液含過多的游離脂肪酸。現(xiàn)代醫(yī)學認為肝臟是合成脂肪酸最主要的場所，故大量游離脂肪酸經(jīng)血液入肝，此時，肝臟脂蛋白、載脂蛋白相對不足，導致肝細胞輸出脂肪受阻而堆積于細胞內(nèi)，引起脂質(zhì)代謝紊亂，其結(jié)果就是肝細胞脂肪樣變性和減少，可見游離脂肪酸的堆積也是中醫(yī)“毒”的一種。肝細胞是脂肪代謝的重要場所，最常發(fā)生脂肪變，但輕度的肝脂肪變和肝細胞減少通常不會引起肝臟發(fā)生明顯的形態(tài)變化和功能障礙，這個階段機體也很少出現(xiàn)明顯的癥狀與體征，少數(shù)人可因乏力、右上腹輕度不適、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛等非特異性癥狀做一般檢查時發(fā)現(xiàn)脂肪肝。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)酒精性脂肪肝患者炎癥因子TNF-α、IL-6的水平顯著升高[8]。酗酒、病毒感染、情志不遂使肝臟濕熱內(nèi)蘊成毒，過食肥甘，脾失健運，濕熱內(nèi)生，致使肝膽失于疏泄，亦可發(fā)為毒。《景岳全書·脅痛》：“飲食勞倦而致脅痛者，此脾胃之所傳也”。嚴重的肝脂肪變和大量肝細胞減少病勢危重，可見壯熱、嘔吐、紫癜、黃疸等，病情復雜，損傷正氣，而毒邪蘊積，纏綿日久，可夾痰阻滯經(jīng)絡(luò)，亦可結(jié)為癥積，和中醫(yī)毒邪為患的表現(xiàn)一致[9]。動物實驗已證實非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠的肝臟炎性因子水平顯著升高，而升高的炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6參與NAFLD的繼發(fā)損傷[10]。

1.3 伴或不伴大量肝細胞減少的彌漫性纖維化是肝纖維化形成的標志慢性炎癥和肝細胞脂肪變性可導致肝內(nèi)廣泛的膠原纖維增生，尤其是在伴隨肝細胞壞死的情況下，肝小葉內(nèi)產(chǎn)生大量膠原纖維。廣泛增生的膠原纖維會向肝小葉內(nèi)伸展，進而分割肝小葉，也可與肝小葉內(nèi)原有的膠原纖維連接形成假小葉，即肝硬化。中醫(yī)認為，濕熱阻滯氣機，濕困氣阻熱擾而釀毒，肝絡(luò)瘀阻，積聚已成，血行不暢，漏于腹內(nèi)而成鼓脹，溢出脈外則見吐血。朱震亨《丹溪心法·卷三·積聚痞塊五十四》云：“血受濕熱，久必凝濁”，葉天士將其歸屬于“絡(luò)脈中凝瘀蘊熱”，故肝臟再生紊亂可以認為是濕熱釀毒成瘀的具體體現(xiàn)，可出現(xiàn)脅肋刺痛、舌質(zhì)暗紅、有紫斑、蜘蛛痣和肝掌等瘀血阻絡(luò)的表現(xiàn)。《金匱要略·水氣病脈證并治》：“肝水者，其腹大，不能自轉(zhuǎn)側(cè)，脅下腹痛，時時津液微生，小便續(xù)通”，提出了肝硬化腹水的臨床表現(xiàn)。《雜病廣要·吐血》：“肝藏血，肺主氣。勞傷于血氣，氣逆則嘔，肝傷而血隨嘔出也。損輕則唾血，傷重則吐血”，說明了肝傷導致吐血的病機。從病理學角度來看，肝硬化同時具有肝內(nèi)纖維組織增生和肝細胞再生形成的結(jié)節(jié)以及小葉重塑的作用。若肝細胞減少不明顯，僅有纖維組織增生，將其稱之為肝纖維化則更為貼切，因為肝細胞再生的前提是肝細胞減少，故肝纖維化不伴有明顯的肝細胞減少，纖維化肝臟體積增大而質(zhì)地稍硬，肝硬化時肝臟體積不大反小而質(zhì)地硬且粗糙，這在病毒性肝硬化中尤其明顯。

肝纖維化診斷的標準是匯管區(qū)纖維性擴大伴少數(shù)纖維間隔形成，可見慢性炎癥、脂肪樣變性，甚至肝細胞減少都不能診斷為肝纖維化，而這些變化又是形成肝纖維化乃至肝硬化的必經(jīng)過程，肝纖維化發(fā)展的同時，伴有顯著的肝內(nèi)外血管異常增殖，使肝竇狹窄、血流受阻、門靜脈壓力升高，而持續(xù)的血流受阻使得肝纖維化不斷發(fā)展，必然導致肝細胞減少以及肝功能減退，出現(xiàn)營養(yǎng)不良、不規(guī)則低熱等表現(xiàn)[11]。從中醫(yī)來看，絡(luò)脈瘀阻是肝纖維化的必然病機，氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)為肝纖維化基本證型。

2 肝纖維化肝膽濕熱證的探析

2.1 肝臟急性炎癥的病因病機慢性炎癥通常是肝纖維化的起點，而單純的慢性炎癥不足以引起肝纖維化。急性炎癥是一種反應迅速、持續(xù)時間短、以滲出性病變?yōu)橹鞯难装Y，是機體對致炎因子的快速反應體現(xiàn)，其目的是將白細胞以及血漿蛋白運送到炎癥病灶，進而殺滅致炎因子。外感濕熱如久居濕熱環(huán)境和濕熱內(nèi)蘊如肝炎病毒活躍、肝細胞大量壞死、體內(nèi)代謝產(chǎn)物堆積等因素可能誘發(fā)急性炎癥。正如薛生白所言：“濕邪停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱”。有學者認為外感濕熱是肝纖維化發(fā)生的始發(fā)因素，而濕熱內(nèi)蘊是慢性炎癥發(fā)展成纖維化的首要條件和重要因素[12]。

2.2 肝臟急性炎癥的臨床表現(xiàn)若短期內(nèi)急性炎癥反復發(fā)作，或是單次反應較強，可反映出一系列癥狀體征：由于動脈性充血、血流加快以及代謝旺盛會導致發(fā)熱；滲出物的壓迫和炎癥介質(zhì)的作用將出現(xiàn)肝區(qū)疼痛；肝臟急性炎癥會導致肝細胞受損、血管壁擴張、紅細胞破壞、炎性水腫，在這些原因的共同作用下可導致膽汁淤積出現(xiàn)黃疸；肝臟水腫發(fā)熱，還會出現(xiàn)如口干口苦、脘痞納差、倦怠乏力、大便黏滯、舌紅、苔黃膩、脈弦滑數(shù)等肝膽濕熱證的臨床表現(xiàn)。結(jié)合前文慢性炎癥的機制和表現(xiàn)，推測慢性炎癥是肝纖維化的始動因素和重要病理基礎(chǔ)，急性炎癥是肝膽濕熱證的重要病理機制。炎癥因子升高不單見于肝臟急性炎癥，而血清酶是特異性檢測的可靠指標，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)在急性肝炎時顯著升高，可高于正常值20倍以上，同時血清總蛋白和清蛋白降低，可用于輔助診斷肝膽濕熱證。急性炎癥可以發(fā)生在肝纖維化進程的任何階段，而且毫無疑問會加速肝纖維化的進程，此時，抗炎治療就顯得尤為重要[13]。濕熱久蘊而成毒時還可見γ-谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高，血脂亦升高，但在肝病急性加重時不升反降，若見黃疸還可兼有總膽紅素(STB)、結(jié)合膽紅素(CB)等升高。熱毒瘀阻肝絡(luò)還可見肝纖維化標志物透明質(zhì)酸(LN)、層黏連蛋白(LN)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)升高。

2.3 不同臟腑濕熱證的臨床表現(xiàn)異同濕熱證在不同臟腑可表現(xiàn)出不同的癥狀，除肝膽濕熱外，常見的濕熱證有大腸濕熱、濕熱蘊脾和膀胱濕熱等，其共同點在于濕熱為患，故多有身熱不揚、肢體困倦、胸悶脘痞、舌苔黃膩、脈滑等濕熱表現(xiàn)。大腸濕熱者腹痛泄瀉、甚則暴注下瀉；濕熱蘊脾則多伴腹脹、納呆、便溏；膀胱濕熱則以小便頻急、灼澀疼痛為主要表現(xiàn)。肝膽濕熱與其他濕熱證的鑒別癥狀主要是脅痛、黃疸、脈弦滑數(shù)等。有研究[14]發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝膽濕熱證與脾胃濕熱證之間的差異為蛋白有人癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子1(CEACAM1)、基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)、人膜突蛋白(MSN)，可作為區(qū)別兩者的客觀指標。

2.4 肝臟纖維化不同階段的肝膽濕熱證治療對于肝纖維化肝膽濕熱證，肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合指南[15]選用茵陳蒿湯來清熱祛濕。在動物實驗中已證實茵陳蒿湯是干預DMN大鼠肝纖維化向肝硬化發(fā)展的有效方劑，并通過進一步實驗證實了茵陳蒿湯可抑制DMN肝纖維化大鼠促炎庫普弗細胞的經(jīng)典激活，提升分解細胞外基質(zhì)成分的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)活性，抑制肝細胞凋亡[16，17]。說明茵陳蒿湯的作用不僅是消炎，還有以大黃為主的逐瘀作用，肝纖維化非短期醫(yī)藥可愈，而茵陳蒿湯方中有大黃利濕退黃、逐瘀痛經(jīng)，久服傷人正氣。此外，在肝臟纖維增生不明顯的慢性炎癥、脂肪變性階段的肝病肝膽濕熱證選用茵陳蒿湯不太切合。

肝膽濕熱治法是清熱利濕，對于急性炎癥所導致的肝膽濕熱，消炎仍然是有必要的，針對病因治療也是一個不可或缺的手段，而纖維化不明顯，抗纖維化治療就顯得無的放矢。從病程來看，急性炎癥發(fā)作較早，病情尚輕，用黃芩、黃連、梔子等苦寒清燥之品尚早；從病位來看，肝膽皆在下焦，藿香、白芷、蘇葉等辛溫宣透，芳香化濕的藥品略有不當；從病勢來看，“見肝之病，知肝傳脾”，白蔻仁、薏苡仁等健脾益氣藥可以選用。考慮到這些情況，可以選用三仁湯宣暢氣機，清利濕熱。

3 結(jié)語

肝纖維化的中醫(yī)化病程梳理對中醫(yī)藥防治尤為重要，濕熱既是病因，也是病機，在纖維化演變中還是起源之一，故對于肝膽濕熱的分子生物學機制研究十分有必要。炎癥和濕熱證有著千絲萬縷的聯(lián)系，從消炎的角度可以一定程度上為中醫(yī)藥提供治療方案以及評價中醫(yī)藥對肝纖維化肝膽濕熱證的治療效果，但消炎不等于治療濕熱，在肝纖維化不同階段，肝膽濕熱證的分子生物學機制或有差異，即便是早期的肝膽濕熱證也是包括了自由基活化、腸道微生物異常等[18]機制共同作用的結(jié)果，與同期其他證型之間在代謝組學[19]也有差異。所以對于肝纖維化肝膽濕熱證的分子生物學機制的研究仍需要不斷深入。