培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的近期療效

徐 靜 陳 謙 胡春霞 朱明珍

肺癌作為臨床上一類預后表現較差的惡性腫瘤性疾病，在臨床工作中針對早期肺癌以及身體情況較好患者通常可采用手術治療，但對于晚期非小細胞肺癌患者而言已不再適用于手術治療，多推薦采用鉑類藥物與其他類型的藥物進行聯合治療，以達到控制疾病進展的目的[1-2]。順鉑作為首代金屬鉑類絡合物，可對厭氧細胞產生較強的殺滅作用，還可增強放療的敏感度。培美曲塞作為一種在結構上以吡咯嘧啶基團為核心的抗葉酸制劑，能夠對葉酸作用產生抑制效果。吉非替尼作為一種可對表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）產生抑制效果的EGFR-TK 抑制劑，阻礙腫瘤的生長轉移以及血管生成，還可對腫瘤細胞的凋亡產生促進作用。本研究就培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的近期療效及對組織多肽特異性抗原（TPS）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（cyfra21-1）水平的影響進行分析?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2021 年2 月連云港市第二人民醫院收治的非小細胞肺癌患者80 例作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各40 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合《內科學（第8 版）》[3]中非小細胞肺癌診斷標準；EGFR 檢測有突變者；TNM 分期為ⅢB 期或Ⅳ期患者；肺部病灶數目在1 個以上；患者體力狀況評分（ECOG）評分在0～2 分；預計生存期在3 個月以上；簽署了知情同意書。排除標準：合并其他臟器及組織重要疾病；臨床資料缺失。

1.3 治療方法

對照組給予吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，注冊證號J20100014，規格：0.25 g×10 片）單獨治療，1 次/d，口服至病情進展。觀察組給予培美曲塞（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20051288，規格：0.2 g/瓶）與順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362，規格：20 mg/瓶）聯合吉非替尼治療，第1～3 天，靜脈滴注順鉑，劑量為25 mg/m2，1 次/d；第1 天，靜脈滴注培美曲塞，劑量為500 mg/m2，1 次/d，同時給予止吐及水化等治療。吉非替尼用法同對照組。觀察組培美曲塞與順鉑化療21 d 為1 個療程，至少連續用藥4 個療程。

1.4 觀察指標

1）按照RECIST 標準評價療效，原發病灶完全消失，未出現新病灶，持續時間在4 周以上為完全緩解；經過治療后病灶縮小≥30%，持續時間在4 周以上為部分緩解；病灶縮?。?0%，或增加≤20%為穩定；病灶增加＞20%為進展；客觀緩解率（%）=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%[4]。2）抽取靜脈血5 ml 放至離心機，3 000 r/min，離心10 min，提取血清后采用電化學發光法對cyfra21-1水平測量，采用酶聯免疫吸附試驗法對血清TPS、CEA水平測量。3）不良反應：包括惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷、血常規異常等。4）觀察隨訪1 年生存率。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組與對照組相比客觀緩解率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比較

觀察組治療后血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比較()

表3 兩組患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比較()

2.3 兩組不良反應比較

觀察組與對照組相比惡心嘔吐、血常規異常發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.4 兩組生存率比較

隨訪1 年，觀察組與對照組相比生存率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者生存率比較[例(%)]

3 討論

非小細胞肺癌早期診斷難度較大，絕大多數一旦發現即進入到Ⅲ～Ⅳ期，已經喪失了手術最佳治療時機，此時多主張采用化療治療，以阻礙腫瘤疾病的進展[5]。

相關研究報道指出，40%以上的非小細胞肺癌患者合并存在EGFR 表達過度的情況，同時發現與癌細胞的侵襲與轉移等一系列病理生理過程具有密切關系[6]。正是由于非小細胞肺癌患者早期并無明顯的癥狀及改變，一旦確診后即為晚期，患者已無法接受手術治療，需采用非手術治療方法阻礙疾病的進展。既往臨床工作中所應用的常規用藥方案盡管可阻礙疾病的進展，延長患者的生存周期，但易對正常細胞帶來不必要的損傷。近年來，現代醫學治療技術及靶向治療手段不斷革新，以分子生物學為主的治療方法得到蓬勃發展，該治療方法的應用不僅可將腫瘤細胞有效殺滅，還可避免對周圍正常組織造成不必要的損傷，綜合安全性較高。

吉非替尼作為臨床上一類較為常用的靶向藥物，同時也屬于第一代EGFR-TK 抑制劑，通過口服吉非替尼，可對腫瘤生長及轉移產生較強的抑制作用，同時可對腫瘤血管生成產生阻礙作用，由此加快腫瘤細胞的凋亡，從而達到阻礙腫瘤生長，改善臨床癥狀，延長總生存期的目的。順鉑本身作為治療非小細胞肺癌的一種有效方法，在進入患者體內后可對腫瘤DNA 的復制產生抑制作用，由此發揮抗癌的效果[7]。既往研究資料顯示，順鉑聯合其他抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌可獲得突出的療效，也能夠有效延長患者的生存時間，但該治療方法的綜合效果欠佳，部分患者的耐受性較差[8]。培美曲塞作為一種新型的具有多靶位的葉酸拮抗劑，可通過對細胞內的葉酸依賴性正常代謝過程產生明顯的破壞作用，同時對細胞復制進行抑制，由此阻礙腫瘤的增殖與生長。藥理試驗表明，培美曲塞在細胞內多聚谷氨酸鹽的作用下發生谷氨酸化后，在一定程度上也延長了腫瘤細胞內藥物的作用時間以及作用濃度，使得治療效果更持久[9-10]。

本研究中就培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的近期療效進行分析，結果顯示，該治療方法的應用獲得了更高的臨床療效，腫瘤的進展受到了進一步的阻礙，治療后隨訪1 年生存率更高，證實了培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌可發揮更好的控制疾病效果，與既往研究報道[11-12]基本一致。同時在本研究中，對非小細胞肺癌患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平進行了觀察，其中TPS 作為一種由細胞角蛋白8、18、19 抗體所識別的組織抗原可溶性片段，主要來源于惡性腫瘤及轉移瘤的上皮，可在腫瘤細胞增殖活躍期間大量釋放入血，在既往研究報道中指出具有較高的診斷靈敏度及準確性[13]。CEA 作為一種可廣泛存在于癌細胞以及胚胎組織細胞內的高分子糖蛋白標志物，在目前臨床工作中用于腺癌疾病檢測獲得了較好的價值，同時在肺癌組織中也具有較高的陽性表達率，在既往研究中被認為是反映非小細胞肺癌的可靠標志物[14]。cyfra21-1 作為一種主要分布于肺部、食管等上皮起源的腫瘤細胞相關胞質中，被認為是診斷非小細胞肺癌的敏感性標志物之一，同時也被認為是評估腫瘤治療應答以及預測生存的可靠指標[15]。本結果顯示，培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌可顯著降低血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平，結果也從側面證實了培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的可靠效果。但需注意的是，培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌可在一定程度上增加不良反應發生率，在應用期間需要結合患者的具體情況，對用藥劑量進行調整，由此盡可能地降低不良反應，確保治療安全性。

綜上所述，培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的近期療效突出，可有效改善血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平，短期生存率較高，但在用藥期間可增加不良反應，需引起重視。