阿帕替尼聯合放療治療局部晚期胃癌的臨床效果

彭衛衛 王 俠 郭小青 鄧江華 陳元平 聶啟鴻 鐘麗婷 梅彩玲

早期胃癌患者缺乏典型癥狀，65%～70%患者發現時已處于中晚期，錯失手術根治的機會。目前，針對局部晚期胃癌患者主要采用綜合治療模式，并以放化療等姑息性治療為主，以延緩患者病情進展。近年來，分子靶向治療已成為臨床研究的熱點，為胃癌患者的治療提供了新的思路[1]。阿帕替尼屬于血管內皮生長因子（VEGF）拮抗劑，可結合該受體胞內酪氨酸激酶ATP 結合位點，阻斷VEGF 信號傳導，抑制其磷酸化，抑制血管生成，已被用于肺癌、肝癌及乳腺癌等多種實體瘤治療中[2-3]。鑒于此，本研究就阿帕替尼聯合放療治療局部晚期胃癌的臨床效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1—12 月于贛州市人民醫院及南昌大學二附院治療的60 例局部晚期胃癌患者作為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各30 例。觀察組男16 例，女14 例；年齡42～78 歲，平均（58.95±3.47）歲；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、10 例、18 例。對照組男18 例，女12 例；年齡44～79 歲，平均（59.13±3.50）歲；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、12 例、16 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）簽署了知情同意書；2）均為初治患者，經病理活檢確診，影像學分期為局部晚期；3）患者不愿手術治療或無法切除；4）至少有一處可測量的腫瘤病灶；5）能夠耐受調強適形放療（IMRT）、阿帕替尼治療；6）預期生存≥3 個月。排除標準：1）ECOG 評分＞2 分；2）合并嚴重感染；3）合并消化道大出血；4）合并其他惡性腫瘤；5）具有腸梗阻、惡心嘔吐及無法吞咽等影響口服藥物吸收的多種因素；6）精神行為異常，治療依從性較低；7）出現中樞系統轉移。

1.3 治療方法

對照組進行IMRT 治療，采用熱塑體膜固定體位，采用6MV X 線完成IMRT 計劃的設計，勾畫腫瘤靶區（GTV）、臨床靶區（CTV）及計劃靶區（PTV），GTV：增強CT 所見胃部腫塊及胃周轉移淋巴結；GTV 上下外放1.0 cm、前后左右外放0.5 cm 為CTV；CTV 外放0.5 cm 為PTV。95%等劑量曲線包繞靶區邊緣，放射總劑量50 Gy，2.0 Gy/次，1 次/d，共照射25 次，1～5 d/周，3 周為1 個療程，連續治療3 個療程。觀察組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103）與IMRT 聯合治療，IMRT 方法同對照組，阿帕替尼：500 mg/次，1 次/d，餐后30 min 服用，直至病情進展或出現不可耐受毒性反應或患者自愿退出。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準：腫瘤病灶完全消失為完全緩解（CR）；腫瘤病灶體積縮小＞50%為部分緩解（PR）；腫瘤病灶體積縮小25%～50%為穩定（SD）；腫瘤病灶體積增加＞25%為進展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。2）統計兩組無進展生存期（PFS）和總生存時間（OS）。3）不良反應：治療后每周進行一次毒性反應評估，按照NCI-CTCAE 評分標準進行評估。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組的DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 PFS 及OS

觀察組PFS 及OS 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PFS 及OS 比較(個月,)

表2 兩組患者PFS 及OS 比較(個月,)

2.3 不良反應

兩組出現的不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，經處理后可控，患者耐受性較好；觀察組血細胞減少發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其他不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

胃癌的發病機制仍未完全明晰，但幽門螺桿菌感染、飲食結構改變及工作壓力增大等因素與胃癌發生具有密切聯系[4]。目前，針對局部晚期胃癌患者尚無標準治療方案，治療手段主要有放射治療、化學治療及靶向治療等。IMRT 是一種精確的放射治療技術，能夠提高靶區放療劑量及腫瘤局部控制率，降低周圍組織及器官的損傷[5]。同步放化療為治療胃癌的重要手段，有利于延長患者生存期，但不良反應較重，少數患者由于無法耐受不良反應而終止治療[6]。

1971 年，Folkman[7]首次提出新生血管形成參與了腫瘤的生長及轉移，通過對新生血管形成進行抑制，可達到治療的目的。阿帕替尼抗腫瘤活性較強，是我國自主研發的VEGF 拮抗劑，于2014 年批準上市，類似于伐他拉尼，但阿帕替尼的親和力較伐他拉尼及索拉非尼強10 倍[8-9]。阿帕替尼為選擇性靶向VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGF 信號傳導，抑制其磷酸化，阻礙其下游傳導途徑，抑制血管生成，達到治療的目的[10]。本研究結果顯示，觀察組的DCR 高于對照組，PFS 及OS 長于對照組。黃志榮等[11]的研究證實，阿帕替尼與化療聯合治療晚期胃癌的效果優于單獨化療，有利于延長患者生存期，臨床應用安全性高，與本研究結果相似。提示阿帕替尼與IMRT 聯合治療局部晚期胃癌更有利于控制患者病情，提高DCR，延長PFS 及OS，可作為治療局部晚期胃癌較為有效方法。阿帕替尼治療的主要靶點是腫瘤血管，IMRT 治療的主要靶點是腫瘤細胞，將阿帕替尼與IMRT 聯合應用能夠發揮協同效應，促進腫瘤血管正常化，提高腫瘤氧合，促使腫瘤細胞的放射敏感性得以增強[12]。實際臨床工作中發現，越來越多的患者在注重療效外，還加強了對不良反應的關注，不良反應的發生會影響患者治療依從性，甚至導致患者終止治療，阿帕替尼的主要不良反應包括血液學毒性及非血液學毒性，且大部分不良反應可通過下調劑量、暫停給藥、對癥處理得到緩解。本研究結果顯示，兩組出現的不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，經處理后可控，患者耐受性好；觀察組血細胞減少發生率高于對照組；兩組其他不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示采用阿帕替尼與IMRT 聯合治療會增加血細胞減少發生率，需要引起臨床重視，但不良反應經處理后可控。阿帕替尼雖為局部晚期胃癌的治療提供了新思路，但本研究僅納入60 例患者，樣本量小，還有待臨床開展大樣本量、隨機對照研究，以進一步證實阿帕替尼治療局部晚期胃癌的臨床療效與安全性，以為局部晚期胃癌患者的治療提供更為科學的指導。

綜上所述，阿帕替尼與IMRT 聯合治療局部晚期胃癌可提高DCR，延緩疾病進展，延長患者的PFS及OS，治療過程中會增加血細胞減少發生率，但經處理后可控，患者耐受性好。