吸入茚達特羅對肺結核合并中重度慢性阻塞性肺疾病的療效及安全性

劉顯偉

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種慢性肺疾病，其特征是進行性氣道炎癥和持續性氣流受限。COPD 被認為是全世界發病率較高的疾病之一[1-3]。流行病學研究表明，結核病可能是導致COPD 發生發展的重要因素，尤其在結核病流行地區[4]。最近的一項薈萃分析表明，在結核病發病率較高的國家，結核病與COPD 密切相關[5]。肺結核可引起肺實質破壞性變化，并在一段時間內可導致慢性呼吸道阻塞，這種情況被稱為“肺結核破壞”[6]。肺結核長期破壞可導致肺容量減少、支氣管擴張、支氣管血管變形和纖維化，以及肺實質結構變化[7-9]。結核病受損的肺組織與慢性氣流受限有關。因此，在肺結核診斷過程中應考慮COPD共存[10]。以往的研究表明，COPD 是肺結核患者一種常見的并發癥，是結核病患者死亡以及耐藥結核相關的獨立危險因素之一[11]。

目前，尚無肺結核合并COPD 的治療指南，也沒有治療效果的對照研究數據。因此，尋找治療肺結核合并COPD 的有效藥物成為臨床的研究重點。茚達特羅是新型季銨類長效抗膽堿支氣管擴張劑，具有長效的支氣管擴張作用，其作用優于沙美特羅，與噻托溴銨相似[12]。茚達特羅在臨床上和統計學上已顯示出改善COPD 患者健康狀況和生命質量的優勢，可降低病情加重發生率，其安全性與安慰劑相似，同時，藥效持續超過24 h，每日只需1 次給藥，患者容易接受。本研究就長效β2-激動劑茚達特羅對肺結核合并中重度COPD 患者的療效和安全性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2021 年3 月大連市結核病醫院收治的80 例肺結核合并中重度COPD 患者作為研究對象，其中男50 例，女30 例；年齡35～78 歲，平均（60.12±11.56）歲。納入標準：1）年齡＞18 歲；2）符合肺結核診斷標準[13]；3）符合COPD 診斷標準，且為中度至重度（中度為FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜80%預計值；重度為FEV1/FVC＜70%或FEV1＜50%預計值，伴呼吸衰竭或右心衰竭的臨床征象）[14]；4）均簽署了書面知情同意書。排除標準：1）有哮喘病史；2）呼吸道感染患者；3）嚴重肝腎功能障礙；4）病情短時間內惡化的患者；5）孕產婦或哺乳期婦女；6）有茚達特羅使用禁忌證。符合條件的患者以1∶1 的比例隨機分配至觀察組（茚達特羅治療）或對照組（安慰劑）。

1.2 方法

觀察組使用馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑（Novartis Pharma Stein AG，批準文號H20160302，規格：150 μg），用藥粉吸入器吸入本品；對照組同樣方法吸入安慰劑。干預不影響正規抗結核治療。兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能指標包括用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC。

1.3.2 圣喬治呼吸問卷（SGRQ-C）問卷包括呼吸癥狀、疾病影響、活動能力3 個板塊，50 個分項。通過患者自我評定進行打分，用于評價患者生命質量。分值范圍為0～100 分，分值高低與健康狀況負相關。

1.3.3 不良反應在干預期間記錄患者出現不良反應的情況，包括上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、發熱等不適癥狀。此外，還進行了輔助檢查，如心電圖、血常規、尿常規、血生化分析等檢查，以及記錄身體狀況和生命體征（脈搏和血壓）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組中最常見的影像學檢查結果是肺容量減少（83.75%，67/80），其次是纖維化（61.25%，49/80）和支氣管血管變形（46.25%，37/80）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 肺功能指標

與治療前相比，治療8 周后觀察組FEV1/預計值、FEV1/FVC 明顯改善（P＜0.05），而對照組變化不顯著（P＞0.05）；治療8 周后觀察組FEV1/預計值、FEV1/FVC 明顯優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較(%,)

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較(%,)

2.3 SGRQ 總評分

治療前，兩組SGRQ 總評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療8 周后兩組患者SGRQ 總評分均降低（P＜0.05），且觀察組SGRQ總評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后SGRQ 總評分比較(分,)

表3 兩組患者治療前后SGRQ 總評分比較(分,)

2.4 不良反應

治療過程中觀察組COPD 病情加重率為20.00%（8/40），明顯低于對照組的45.00%（18/40）（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療期間兩組患者均無死亡。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

3 討論

COPD 與肺結核關系緊密，兩者有許多共同危險因素，例如吸煙、糖尿病和營養失衡等[15]。COPD患者多年老體弱，免疫功能低下，容易誘發和加劇結核桿菌的感染，與普通人群相比，COPD 患者患結核病的風險增加了3 倍；而肺結核可引起肺實質破壞，導致慢性呼吸道阻塞，從而誘發COPD[16-18]。肺結核合并COPD 患者在治療上往往比較困難。鑒于COPD 合并肺結核的發病率和有害作用不斷增加，必須為結核病肺部受損的COPD 患者提供有效的治療方法，以改善肺功能并提高生命質量。

本研究是一項前瞻性隨機對照研究，評估長效支氣管擴張劑茚達特羅在特定COPD 中的療效和安全性。結果顯示，茚達特羅150 μg 吸入治療8 周后觀察組的肺功能明顯改善，而對照組變化不顯著；治療8 周后觀察組肺功能各項指標明顯優于對照組，SGRQ 總評分明顯低于對照組，COPD 病情加重率明顯低于對照組；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。表明茚達特羅可改善肺結核合并COPD患者的肺功能，控制肺部癥狀。單劑量干粉吸入器遞送的β2-激動劑可有效控制呼吸困難癥狀，改善肺功能和生命質量，并具有良好的安全性。茚達特羅具有支氣管擴張及癥狀控制作用。

與安慰劑相比，茚達特羅可有效擴張支氣管，顯著改善呼吸困難。該藥的治療機制可能是，茚達特羅與氣道平滑肌上的β2-受體競爭性結合，使腺苷酸環化酶活化，該酶能夠催化三磷酸腺苷（ATP）轉化為環-3,5-一磷酸腺苷。環磷酸腺苷（cAMP）水平升高，使細胞內Ca2+濃度降低，最終引起支氣管平滑肌松弛[19-20]。茚達特羅對β2受體的激動活性高于β1受體24 倍，高于β3受體20 倍。此外，茚達特羅可抑制炎癥細胞（肥大細胞）釋放炎癥因子，如前列腺素、白三烯和組胺等，具有明顯的抗炎作用[21]。除了能改善患者的肺功能、呼吸困難癥狀和健康狀態外，茚達特羅的優勢在于吸入一劑后，到達血清峰濃度的中位時間大約為15 min，維持氣道開放時間可達24 h 之久，發揮持續的擴張氣道作用，能更好地促進肺的排空，減少氣道閉陷和肺過度通氣，提高運動耐力，延長運動時間[20]，由于其改善氣流受限作用為持續性，除了改善患者的康復效果，也有可能延長患者參與日常活動的時間，提高日常體力活動強度。

COPD 患者多為中老年人，尤其是在患有肺結核和中度至重度肺損傷的COPD 患者中，常伴有多種基礎疾病和并發癥。本研究干預過程中記錄的不良反應主要是上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、發熱，在研究期間未發生嚴重不良反應和死亡病例。使用茚達特羅吸入治療未增加治療過程中不良反應發生率，藥物安全性與安慰劑相當。本研究將為患有結核病史的COPD 患者提供安全有效的治療方式。本研究結果為以后肺結核合并中重度COPD 的治療提供了用藥基礎，但對其治療劑量、具體機制暫時還不清楚，后續需要擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，對于肺結核合并中重度COPD 患者而言，吸入茚達特羅可有效控制呼吸困難癥狀，改善患者肺功能和生命質量，且具有良好的安全性。