血清炎性標志物對潰瘍性結腸炎嚴重程度的預測價值

解 麗 王 松 王巧民 余 躍

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's disease,CD)，是一種主要累及腸道的非特異性、慢性、復發性炎癥性疾病。UC臨床上主要表現為腹痛、腹瀉和粘液膿血便，呈周期性反復發作。研究[1-2]表明，發展中國家UC的發病率呈上升趨勢，我國2013至2016年UC的患病率由8.72/10萬上升至17.24/10萬。結腸鏡檢查及鏡下病理活檢被認為是UC診斷的金標準，常用來指導治療和監測；但結腸鏡檢查是一種有創檢查，可能會出現出血、感染甚至穿孔等并發癥。因此，尋找預測UC患者疾病活動的生物標志物成為研究熱點。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)和單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)可用于預測新型冠狀病毒肺炎死亡率[3]。血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、全身免疫炎癥指數(systemic immune inflammatory index, SII)與泡型包蟲病、彌漫大B細胞淋巴瘤等多種疾病嚴重程度和預后具有相關性[4-5]。課題組前期研究[6]發現，UC患者單核細胞、MLR水平明顯增高，且與臨床和內鏡嚴重程度顯著相關。而目前上述血清炎性標志物在UC嚴重程度中的預測價值研究仍較少。因此，本研究選擇214例UC患者作為研究對象，以探討上述血清炎性標志物水平與UC嚴重程度的關系，并探討其預測UC嚴重程度危險因素的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年3月在中國科學技術大學第一附屬醫院(安徽省立醫院)確診的214例UC患者資料。納入標準：所有患者均經內鏡及病理確診為UC[7]，住院期間均行結腸鏡檢查。排除標準：①合并惡性腫瘤、血液系統疾病或合并其他感染性疾病；②未能完成結腸鏡檢查者；③臨床或隨訪資料不全者。

1.2 方法 從電子病歷中提取入組患者一般資料(年齡、性別)，住院期間臨床表現及結腸鏡下表現和檢驗結果，如血常規、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)。計算NLR、MLR、PLR和SII，SII =血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。本研究入組患者分別采用改良 Mayo評分[7]評估疾病嚴重程度，評分3～5分為輕度、6～10分為中度和11～12分為重度；因中度及重度UC疾病負擔較重，將中度、重度UC歸為研究組，輕度為對照組。中重度UC 患者124例，年齡16～77歲，平均(45.52±15.06)歲，男70例，女54例；輕度UC患者 90例，年齡16～73歲，平均(44.84±14.62)歲，男50例，女40例。

使用logistic回歸確定中重度UC的危險因素；根據患者的疾病狀態繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線，計算NLR、PLR、MLR及SII預測UC嚴重程度的最佳截斷值，并計算出曲線下面積(area under curve, AUC)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料及炎癥指標比較 中重度UC患者WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、PLR和SII水平均明顯高于輕度UC患者，差異均具有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者臨床資料及炎癥指標比較

2.2 中重度UC患者疾病嚴重程度危險因素的logistic回歸分析 納入單因素分析中差異有統計學意義的變量(WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、高PLR、高SII)進入多元模型(變量賦值見表2)，采用逐步向前選擇變量，以中重度UC為因變量(否=0，是=1)進行logistic回歸分析，結果顯示，CRP、MLR和SII是中重度UC的危險因素。見表3。

表2 logistic回歸變量賦值表

表3 logistic回歸分析影響因素

2.3 血清炎性標志物對中重度UC的預測價值 以中重度UC為狀態變量，NLR、MLR、PLR和SII為檢驗變量繪制ROC曲線，結果顯示，NLR、MLR、PLR和SII預測中重度UC的AUC分別為0.744, 0.762, 0.706和0.764，最佳截斷值分別為2.249、0.274、112.167和680.399。NLR、MLR、PLR和SII預測中重度UC具有良好的敏感度和特異度。見表4、圖1。

表4 NLR、PLR、MLR及SII在中重度UC患者中的預測價值

圖1 NLR、PLR、MLR及SII預測中重度UC的ROC曲線

3 討論

UC的確切發病機制尚不明確，其病變主要限于結直腸粘膜及粘膜下層，炎癥因子和細胞在UC的發生發展過程中起至關重要的作用[1]。結腸鏡檢查是診斷UC和監測其疾病活動的金標準[7]，但結腸鏡檢查是一種侵入性檢查，因此尋找合適的無創分子標志物來準確監測和評估UC患者的疾病活動性和嚴重程度具有重要臨床價值。糞便鈣衛蛋白已廣泛應用于IBD患者的疾病嚴重程度、療效評估及疾病活動度的監測[8-9]，但國內僅少數醫院開展此項檢測，仍無法滿足臨床需要，需要尋找更簡便、易于獲得的評估UC疾病嚴重程度的生物學指標。

WBC、CRP和ESR是UC患者常規臨床診療中最常用的血清炎癥標志物[9]。本研究發現血清WBC、CRP和ESR在中重度UC患者中的表達水平較輕度UC患者高(P<0.05)；進一步行logistic回歸分析發現，CRP是中重度UC患者疾病嚴重程度危險因素。與ESR相比，CRP是急性期反應更為敏感和特異性的標記物，對患者病情的變化更敏感[10]。本研究提示，作為傳統的炎性標志物，CRP在預測UC的疾病嚴重程度上可能比ESR更有優勢。全血細胞計數(complete blood count, CBC)中的中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及血小板計數等是臨床容易獲得的指標，基于CBC衍生的指標被公認為新的炎癥標志物；PLR、NLR分別是血小板和淋巴細胞的計數比值和中性粒細胞和淋巴細胞的計數比值。Akpinar等[11]基于Rachmilewitz內鏡指數(endoscopic activity index,EAI)研究發現，UC患者內鏡活動期疾病組的NLR和PLR平均值高于內鏡緩解組和健康對照組，內鏡緩解組的NLR和PLR平均值高于健康對照對照組。多個評分系統可用于評估UC的疾病活動情況，目前臨床較常用的是改良Mayo評分系統[12]。本研究基于改良Mayo評分確定UC疾病嚴重程度，進一步探討活動期UC不同嚴重程度PLR和NLR表達，結果提示中重度UC患者PLR與NLR表達水平較輕度UC患者增高，ROC曲線顯示其對于區分中重度UC和輕度UC具有良好的敏感性和特異性。

既往報道[13]顯示，活動性UC患者較非活動性UC患者的外周血單核細胞計數升高、淋巴細胞計數和淋巴細胞/單核細胞比值顯著下降。本研究提示UC患者單核細胞、MLR水平明顯增高，且與臨床和內鏡嚴重程度顯著相關[6]；但未進一步研究MLR是否為UC疾病活動程度的危險因素。本研究使用logistic回歸分析中重度UC患者疾病嚴重程度危險因素，結果提示MLR是中重度UC患者的危險因素。SII是Hu等[14]基于炎癥和免疫的預后評分提出的，是基于中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數評估炎癥的一種指標，能夠更客觀反映機體炎性變化。近期，SII也被報道與UC患者的疾病活動有關[15-16]。本研究提示中重度UC患者SII水平較輕度UC患者增高，ROC曲線提示SII對于區分中重度UC和輕度UC具有良好的敏感性和特異性，與既往研究一致；并進一步行logistic回歸分析提示SII是預測中重度UC患者的危險因素，。

綜上所述，UC患者血清NLR、MLR、PLR和SII水平對其疾病嚴重程度具有一定的預測價值，CRP、MLR和SII是中重度UC患者的危險因素。上述血清炎性標志物具有無創、易于獲得、成本低廉和重復性好等優點，是現有臨床評估UC嚴重程度手段的有效補充。