IL-17A及PI3K/Akt/mTOR信號通路在氣道重塑中的研究進展

楊勝紅 歐應勇 歐陽瑤

遵義醫科大學附屬醫院PCCM 呼吸一病區（貴州遵義563000）

白細胞介素-17A（IL-17A）是IL-17 家族中的成員，IL-17 的來源細胞有CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、γδT 細胞和NK T 細胞，目前認為CD4+T 細胞是IL-17A 的主要來源細胞。氣道重塑是慢性阻塞性肺病和哮喘的病理特征之一，導致不可逆性氣流阻塞，目前氣道重塑的形成及治療靶點是氣道重塑的主要研究熱點，以期為治療氣道重塑提供新的治療策略。氣道重塑的主要致病機制是氣道結構細胞異常，并受到基因的調控。micro RNA 作為一個潛在生物靶點，執行轉錄后調控，參與氣道重塑的發生，研究發現microRNA-30a 靶向作用于ATG5改善氣道纖維化［1］，miR-185-5p 作用于氣道結構細胞，調節氣道結構細胞周圍素和平滑肌收縮［2］，miR-133a、miR-18a 調控PI3K/Akt/mTOR 信號通路抑制氣道重塑［3-4］，同時發現天然化合物［5］、傳統藥物［6-8］等可治療氣道重塑。PI3K/Akt/mTOR 信號通路參與氣道重塑，IL-17A 作為一個促炎和促纖維因子，在氣道重塑中的具體機制目前尚不清楚，本文就IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號通路在氣道重塑中的研究展開綜述。

1 IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號通路

IL-17A 參與黑色素瘤皮膚癌［9］、系統性硬化癥［10］、腎纖維化［11］、囊性纖維化肺病［12］、中性粒細胞性氣道炎癥［13］等疾病。XU 等人［14］在哮喘患者外周血中發現IL-17A 與miR-223～3p 呈正相關，并推測miR-223～3p 可作為哮喘患者新的生物標記物。特發性肺纖維化患者肺成纖維細胞中發現IL-17A 引起肺成纖維細胞增殖、產生細胞外基質，產生促纖維化反應［15］。WENG 等人［16］在單側輸尿管梗阻小鼠腎組織中發現IL-17A 上調，并通過TGF-β/Smad 信號通路介導纖維連接蛋白合成。在腰椎間盤突出患者人退變髓核細胞中觀察到IL-17A 通過激活PI3K/Akt/Bcl 2 信號通路抑制自噬，促進人椎間盤退變［17］。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）中存在自噬缺陷，調節自噬能夠減輕炎癥損傷和纖維化［18-20］。通過生物學信息分析和實驗驗證發現5個COPD 潛在自噬相關基因HIF1a、CDKN1A、BAG 3、ERBB 2和ATG16L1，這些自噬相關基因通過調節自噬而影響COPD 的進展［21］。PI3K/Akt/mTOR 信號通路調節自噬，mTOR 是調節自噬的兩種復合物之一，也是自噬的主要抑制信號。在COPD小鼠及細胞中發現PI3K/Akt/mTOR 與COPD 發生相關［22］。IL-17A調節PI3K/Akt/mTOR 信號通路參與疾病的發生，如大鼠骨關節炎模型中MiR7 激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路調控軟骨細胞自噬，加重骨關節炎并發現關鍵候選基因在IL-17 信號通路富集［23］。在PM2.5誘導的肺損傷小鼠模型中發現IL-17A 通過激活小鼠原代支氣管上皮細胞PI3K/Akt/mTOR 介導的自噬，加重肺部炎癥和纖維化［24］。VARSHNEY等［25］在角質形成細胞中發現IL-17A 激活PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬。綜上，IL-17A 抑制自噬，PI3K/Akt/mTOR 信號通路調控自噬，并且IL-17A 通過調節PI3K/Akt/mTOR 信號通路影響自噬水平，進而調節炎癥和纖維化。因此PI3K/Akt/mTOR 信號通路可作為氣道重塑新的研究靶點，為治療氣道重塑提供新的治療思路。

2 IL-17A 對氣道炎癥的影響

氣道炎癥指各種炎癥細胞及炎性因子在氣道的富集。長期慢性氣道炎癥易進展為氣道重塑，治療氣道異常炎癥反應可抑制氣道重塑的發生。WEI 等人［26］在哮喘的患者外周血中發現Th17 細胞及IL-17A的表達升高，Th17細胞介導的免疫反應參與哮喘氣道炎癥的發生。在彈性蛋白酶誘導的小鼠肺損傷模型中，抗IL-17 治療后TGF-β、IL-1β、TNF-α 減少［27］。LAI 等［28］團隊在一項體外實驗中發現組蛋白脫乙酰酶的激活抑制IL-17A 的產生，阻止過敏性氣道炎癥的發生。IL-17A 增加氣道炎癥的發生并加重氣道炎癥的嚴重程度，具體機制不清。有學者提出IL-17A 誘導小鼠中性粒細胞氣道炎癥是由氧化抗氧化失衡和炎癥細胞因子介導的［29］。同時有實驗發現Th17 細胞極化影響煙霧及卵清蛋白致敏小鼠的氣道炎癥［30］。但目前并沒有明確的證據表明IL-17A 是通過氧化-抗氧化失衡和炎癥細胞因子引起哮喘和COPD 的氣道炎癥，IL-17A 可引起多種促炎因子如IL-6、TNF-α 等的表達，是否會引起細胞因子之間的相互作用仍需要進一步探討。

3 IL-17A 對氣道重塑的影響

3.1 改善上皮纖維化上皮間充質轉化（epithelialmesenchymal transition，EMT）是氣道重塑的特征性病理改變，在COPD 患者尤其是有吸煙史的患者中IL-17A 和生長轉化因子GDF 15 的表達與上皮標記物鈣黏素呈負相關，與間充質標記物波形蛋白呈正相關［31］。Tbet 基因敲除后肺Th17 細胞及IL-17A 表達增加，MARTINU 等團隊［32］在Tbet 基因敲除小鼠予以抗IL-17A 處理后發現氣道和肺間質纖維化減輕。支氣管血管周圍炎癥和血管重塑也可導致氣道重塑。在脂多糖誘導的急性哮喘模型中發現抗IL-17A 處理后炎癥因子IL-6、IL-10、IL-33及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白等表達下降，抗IL-17A 能減輕支氣管周圍炎癥及血管重塑［33］。綜上，IL-17A 通過增加炎性因子及膠原蛋白的沉積引起氣道纖維化，抗IL-17A 處理后炎癥因子及纖維蛋白減少，肺部炎癥及纖維化減輕，提示IL-17A 在氣道重塑中發揮作用，但具體的作用方式還需要進一步研究。

3.2 對促纖維細胞因子TGF-β1 的影響TGF-β1在氣道重塑中發揮促纖維化作用，是研究較多的促纖維細胞因子。在一項臨床實驗中發現TGF-β1表達增加引起氣道重塑［34］。Rg1 是人參皂甙中一種抑制纖維化的活性成分，在香煙煙霧誘導的大鼠模型中發現Rg1 通過抑制TGF-β1/Smad3 信號通路從而保護氣道，減弱氣道重塑［35］。CHEN 等人［36］發現TGF-β1 可通過TGF-β1/Smad 途徑調控IL-17A的表達。同時也有文獻提出IL-17A 與TGF-β1 協同作用于支氣管平滑肌細胞，改善重癥哮喘氣道重塑［37］。在肝癌細胞的研究中發現水蘇堿通過Smad 2/3 和PI3K/Akt/mTOR 信號通路，抑制TGF-β1誘導的肝癌細胞凋亡［38］。另外TGF-β1 誘導人上皮細胞株Beas-2B 的研究中發現DEK 靶向適配體DTA-64部分通過抑制TGF-β1/Smad、MAPK 和PI3K信號通路來抑制哮喘小鼠的EMT［39］。但IL-17A 是否可通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路調控TGF-β1 的表達，進而改善氣道重塑，或者IL-17A 與TGF-β1兩者之間出現相互調控從而引起氣道重塑，目前尚無明確的文獻支持。

3.3 對氣道結構細胞的影響上皮細胞來源的IL-17A 受體在煙霧或彈性蛋白酶誘導的COPD 小鼠模型中促進IL-6、TNF-α 及黏液的分泌［40］。MA等人研究發現IL-17A 和香煙提取物作用于支氣管上皮細胞，引起氣道上皮細胞EMT［41］。在氣道上皮細胞發生炎癥反應時，氣道上皮細胞可出現線粒體能量代謝障礙［42］。氣道平滑肌細胞增生、遷移導致氣道重塑。Th17 衍生細胞因子和多種免疫分子與氣道結構細胞相互作用，影響氣道平滑肌細胞病理過程。BULEK 等團隊［43］表示將一種小單體Rab35 注入IL-17A 受體后促進氣道平滑肌收縮，發現IL-17A 濃度及作用時間增加，氣道平滑肌細胞增殖、遷移以及細胞骨架重塑，而皂苷抑制IL-17A引起的氣道平滑肌細胞改變［44］。HU等人［45］表明LPS 通過激活PI3K-Akt-mTOR/PFKFB 3 通路，激活有氧糖酵解促進肺成纖維細胞膠原合成。氣道成纖維細胞與肺成纖維細胞相比對于氣道重塑的發生可能更重要，本課題組的前期發現IL-17A 抑制支氣管成纖維細胞自噬，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達引起氣道重塑［46］。RAMAKRISHNAN 等［47］在體外實驗中發現IL-17A 誘導的自噬促進了非哮喘和嚴重哮喘患者支氣管成纖維細胞線粒體功能障礙和纖維化。綜上，IL-17A 對氣道上皮細胞、氣道平滑肌細胞、氣道成纖維細胞具有不同的作用，均有助于氣道重塑的發生，哪種細胞作用最明顯，是否涉及線粒體能量代謝障礙及有絲分裂異常，目前無明確文獻支持。

4 總結與展望

綜上，IL-17A 通過促進氣道炎癥、改變氣道結構細胞功能、促進氣道EMT、調控PI3K/Akt/mTOR信號通路參與氣道重塑，但IL-17A 在氣道重塑中的作用還存在以下問題：（1）IL-17A 是否通過其他信號通路調節自噬影響氣道重塑；（2）IL-17A 是否引起氣道成纖維細胞有絲分裂及凋亡參與氣道重塑；（3）IL-17A 在哮喘和COPD 中的致病機制是否不同。因此，需要進一步研究IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號通路在氣道重塑中的作用機制，為氣道重塑尋求有效的治療方法。