兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速的遺傳學機制及治療研究進展

景冠軍

(北京市海淀區北下關社區衛生服務中心 北京 100081)

CPVT屬于一種罕見且高度惡性的遺傳性心律失常。CPVT以多態或雙向性室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)為主要特點，可在體育鍛煉或情緒壓力由兒茶酚胺觸發導致發病，患者通常無結構性心臟病[1～3]。CPVT多起始于兒童時期，臨床癥狀主要變現為心悸、頭暈甚至抽搐等，CPVT患者預后效果個體差異較大[4]。本研究對CPVT的遺傳機制以及臨床治療進展進行了綜述，具體如下：

1 臨床診斷

標準化的運動壓力測試是診斷CPVT最可靠的方法之一。國際上把平板運動試驗作為診斷CPVT的金標準[5]。室性心律失常出現時，竇率超過一個單獨的閾值率，通常在心率為110-130bpm時。當竇率進一步增加時，心律失常變得更加復雜，由早產兒心室復合物、對聯、雙核和雙向或多態VT組成，常按此順序出現。運動誘導、高度可重復的多態VT是CPVT的重要診斷標準之一。當運動應激試驗停止時，心律失常逐漸消失。超聲心動圖是排除結構性心臟病的必要條件。心臟腫瘤、冠狀動脈異常或不同的心肌病通常不存在雜音，而對于CPVT診斷，還應當應排除電解質異常以及使用任何已知的觸發心律失常的藥物。如果病人的竇性心律在監測過程中超過個人心律失常誘導閾值，24小時Holter監測可能揭示CPVT典型的心律失常。24小時Holter監測對尚未進行運動壓力測試的年輕、身體活躍的兒童非常有用。

2 遺傳學機制

迄今為止，醫學研究者已經發現了CPVT的5種相關致病基因，主要包括RyR2基因突變、集鈣蛋白(Calsequestrin,CASQ2)基因突變、反式2，3烯酰輔酶A還原酶樣蛋白(trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like protein,TECRL)基因突變、CaM基因突變、TRDN基因突變，除此之外，還有KCNJ2基因，醫學研究者認為，該基因可能也屬于CPVT的致病基因。其中，RyR2基因突變屬于CPVT基因突變所有分類中最為常見的一種，突變比例能達到一半多，但其導致CPVT的相關機制并不十分清楚；CASQ2基因突變在CPVT基因突變所有分類中占比4%左右，其主要存在純合突變和復合雜合突變兩種方式；TECRL基因突變可能與其R196Q純合突變、雜合突變有關，可以致使臨床上CPVT與長QT綜合征的重疊，但是，目前來看，關于上述的機制并不明確；CaM基因突變致使機體產生CPVT的相關機制也并不清楚，但是，其可能與CALM3-A103V的突變有關；TRDN基因突變會致使機體的蛋白表達減少，在這種情況下，可能會最終致使機體發生鈣超載，從而發生CPVT[6～10]。CPVT常見遺傳機制主要包括染色體顯性遺傳(CPVT1)、隱性遺傳(CPVT2)，其中更為常見的1型CPVT(MIM#604772)是由染色體上的心臟Ryanodine受體基因RyR2突變引起的1q42-q43肌漿網鈣釋放缺陷的結果[11]。在常見染色體隱性變異體中，2型CPVT(MIM#611938)作為一種致病基因，是位于1p13-21染色體上的心臟鈣序列素基因CASQ2。CASQ2為一種鈣緩沖蛋白，在控制肌漿網向胞漿的鈣釋放中起著積極的作用。到目前為止，RyR2基因有70多個已知突變，與CPVT相關的CASQ2基因有7個已知突變。在<2%的CPVT患者中，RyR2基因的突變已在大約50%案例和CASQ2基因中被發現，其他未知的CPVT基因可能存在。

3 治療和預后

未經治療的CPVT病例在20-30歲時的累積死亡率為30-50%，因此CPVT患者需及時采取恰當的臨床治療，以提高其生存率[12]。臨床上治療CPVT的主要方式包括藥物治療、手術治療、基因治療3種，其中，藥物治療是CPVT患者的主要治療方式，目前臨床把β-抗腎上腺素能藥物作為其首選藥物。β-受體阻滯劑是有效的預防暈厥再發作的藥物，CPVT患者需要終身應用。對于部分實施過心臟驟停、持續VT或切分術的患者，盡管β-阻滯劑具備一定的臨床療效，但植入式心臟復律除顫器仍是十分關鍵的。規律的藥物對于提高CPVT患者的存活率十分關鍵，因為即使少了一劑也可能導致心律失常，并增加猝死的風險。運動應激試驗和Holter監測可能有助于幫助確定CPVT患者的β抗腎上腺素使用劑量，通過藥物來控制心律失常。該藥物的目的是避免CPVT的心率超過閾值心率，一些研究報告了β-抗腎上腺素能藥物能夠有效的預防心血管事件，然而，也有一些臨床研究報告了其治療后仍存在高復發率情況，甚至猝死[13]。盡管鈣通道拮抗劑聯合β抗腎上腺素藥物已被證明能顯著減少CPVT患者運動引起的室性心律失常，但目前臨床對影響患者用藥后的療效的因素尚未明確。

4 總結

CPVT是一種在沒有心臟結構缺陷的情況下所發生的惡性遺傳性心臟心律失常，具備較高的死亡率[14]。CPVT患者多經歷了室性心律失常、過度運動、情緒緊張或接觸過兒茶酚胺，除了典型的臨床案例外，也有非典型CPVT病例的報道，如合并陣發性心房顫動或睡眠中突然死亡[15]。CPVT的臨床診斷相對較為困難，尤其是嬰幼兒患者。當遇到類似癥狀時，應進行運動心電圖和Holter監測，而CPVT不能通過靜息心電圖或其他心臟研究診斷。有時，運動引起的心律失常只能在第一次切分發作后延遲數月或更長時間后才能表現出來，這強調了在高度懷疑CPVT時反復運動應激試驗的必要性。在新的CPVT診斷的情況下，必須將評估擴大到其他家庭成員，以尋找其他潛在的CPVT患者。在已知基因突變的情況下，通過基因檢測篩選家庭成員是可能的。在大多數CPVT病例中，β-抗腎上腺素能藥物可以預防癥狀。藥物治療在所有CPVT病例中均有提示，包括診斷為CPVT基因缺陷的無癥狀患者。但是關于CPVT患者的遺傳機制以及影響其藥物治療效果的因素仍有待臨床進一步研究。