NLRP3炎性小體在高血壓發病機制中的作用

吳潔 馬虹(通信作者) 趙光斌

610051 成都市第六人民醫院全科醫學科1，四川成都

610051 成華區雙水碾社區衛生服務中心2，四川成都

高血壓是常見的心血管疾病，發病率為30%～45%。據《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國高血壓患病人數已達2.45 億[1]。患病率、患病人數不斷增加，但高血壓發病機制并未闡明。研究顯示，免疫系統參與了該病病理過程，特別是“低度炎癥”與高血壓的病理過程關系密切，通過固有免疫與適應性免疫識別并消除病原體，組織器官中固有免疫細胞可通過識別病原體相關分子模式(PAMP)和損傷相關分子模式(DAMP)進行相關免疫反應，促使免疫細胞應答并分泌炎性因子，高血壓相關炎癥與免疫系統的激活并不依賴于病原體的入侵[2]。近來研究表明，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體與高血壓的發生發展關系密切[3]。

NLRP3炎性小體簡介

NLRP3 炎性小體是特征性的炎性體，主要是由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)及半胱氨酸蛋白酶前體(procaspase-1)組成的蛋白復合體；其氨基末端含有pyrin 結構域(PYD)、中心NACHT 及富含亮氨酸重復(LRR)結構域。NACHT結構域有對NLRP3自身結合和發揮功能至關重要的腺苷三磷酸酶活性，LRR結構域被認為通過折回至NACHT 結構域誘導自身抑制。NLRP3炎性小體激活包括啟動和觸發；啟動階段，Toll 樣受體(TLR)與PAMP 或DAMP 的相互作用致使NLRP3 和白介素-1β 前體(pro-IL-1β)轉錄及核轉錄因子-κB(NF-κB)介導ASC 磷酸化的增加；觸發階段，DAMP 信號引起NLRP3、ASC、procaspase-1 寡聚化，最終產生成熟的半胱氨酸蛋白酶1(Caspase-1)以及白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)。激活的NLRP3 與ASC相互作用啟動炎性體組裝，ASC刺激procaspase-1轉化為Caspase-1，繼而Caspase-1將無活性的pro-IL-1β轉化為促炎因子IL-1β，IL-1β在無菌炎癥中發揮關鍵作用，且在PAMP和(或)DAMP刺激下上調[4]。

高血壓發病機制簡述

遺傳與環境等因素促進了高血壓發生發展，主要機制包括交感神經興奮性增高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活等。鹽是重要的環境因素之一，高鹽攝入可能通過上述機制參與高血壓的發生。此外，高鹽與其發病機制之間的相互作用可能進一步加速高血壓進程及相關靶器官損害[5]。免疫系統參與高血壓的發生發展，特別是免疫反應所致的“低度炎癥”與高血壓的病理過程密切相關，可通過調節或影響高血壓的相關發病機制參與該疾病的發生發展。

NLRP3炎性小體、遺傳、中樞神經系統與高血壓

對選擇多態性或缺失敲除動物的遺傳，Pasqua首次證實NLRP3 炎性小體參與高血壓的病理過程，NLRP3 基因中的突變與血清IL-1β 的顯著升高相關。TAMRISK[7]研究表明，NLRP3 多態性rs7512998 與50歲受試者舒張壓和收縮壓升高具有相關性。Xu等[8]報告在漢族人群中，NLRP3 多態性rs10754558 與先兆子癇的發生具有相關性。

NLRP3炎性小體通過調節中樞神經系統從而參與了血壓的調控。Brocca等[9]研究顯示，在自發性高血壓大鼠(SHR)海馬中NLRP3 的表達增加可能是高血壓腦病的原因；在SHR 大鼠中腦干及下丘腦NLRP3 的mRNA 和蛋白質表達升高[10]。上述研究提示，NLRP3多態性參與了高血壓的病理過程，同時，高血壓模型中存在NLRP3介導腦區域的神經炎癥，特異性地參與了血壓的調控，但NLRP3炎性小體具體通過何種途徑參與中樞神經系統血壓調節機制仍有待深入研究。

NLRP3炎性小體、RAAS與高血壓

RAAS 系統中關鍵分子血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的活化參與了高血壓的發生發展。AngⅡ作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)發揮促高血壓作用，反之，作用于血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)發揮負性條件作用[11]。SHR大鼠是高血壓相關機制研究常用的動物模型，AngⅡ在SHR模型中的血管炎性反應、血管重塑等病理過程已得到證實；NLRP3缺失時，AngⅡ誘導的炎癥、血管平滑肌細胞(VSMCs)表型轉化和增殖受到抑制，糖皮質激素誘導激酶抑制劑EMD638683通過抑制NLRP3炎性小體激活，減少Ang Ⅱ誘導小鼠高血壓模型中的心臟損害，但NLRP3炎性小體在AngⅡ誘導老年小鼠高血壓模型中似乎不發揮作用[12-14]；阻斷NLRP3炎癥小體的激活可顯著減輕Ang Ⅱ誘導的心肌纖維化，這表明NLRP3炎性小體對AngⅡ誘導的心肌重塑具有獨立的作用。兩腎一夾小鼠高血壓模型，抑制NLRP3炎性小體或使之缺失可發揮降壓作用，同時降低血漿腎素活性，但抑制NLRP3炎性體是否通過調節腎素活性降低血壓或是通過調節血壓機制降低血漿腎素活性并未闡明。另有研究顯示，NLRP3炎性小體通過激活白介素-1受體(IL-1R)參與了醛固酮所致的血管損害[15]。因此，NLRP3炎性小體可能成為抑制RAAS 多組分的潛在靶點，但具體機制仍需進一步深入研究。

NLRP3炎性小體、鹽與高血壓

鹽是高血壓病程中的重要環境因素之一，鹽敏感性高血壓是相對高鹽攝入引起的血壓升高，顯著特征是慢性炎癥和交感神經激活，這可能是影響血壓的主要因素。高鹽攝入可激活下丘腦室旁核中NF-κB通路，誘導NLRP3、Caspase-1 成熟，產生過量的活性氧(ROS)和促炎因子，誘導下丘腦室旁核中的NF-κB 活化，還可通過交感神經興奮誘導高血壓[16]。由此推測高鹽可通過激活NF-κB誘導NLRP3炎性小體的活化參與高血壓的發生發展。Schorn等[17]認為，單鈉尿酸鹽刺激可使胞內Na+增加，K+濃度降低，從而激活NLPR3炎性小體；T淋巴細胞膜上的電壓門控K+通道1.3(Kv1.3)是導致NLRP3炎性小體介導的高血壓的主要因素，高鹽飲食后，細胞外液中Na+濃度升高，繼而引起細胞內K+水平降低，觸發NLRP3炎性小體的激活，從而促進低度炎癥在高血壓中的作用[18]；上述研究提示高鹽攝入通過多種途徑調節NLRP3炎性小體激活，促進高血壓炎癥反應的發生，推測NLPR3炎性小體是限鹽發揮降壓作用的新靶點。

NLRP3炎性小體是潛在的治療靶點

隨著研究的深入，NLRP3 炎性小體在炎性疾病中的作用越來越顯著。相關研究正嘗試通過抑制NLRP3炎性小體來緩解涉及該種復合物的數種自身免疫和炎癥性疾病的癥狀及負面影響[19]。抑制NLRP3炎性小體可能通過減輕炎癥反應延緩高血壓的進展。含二芳基磺酰脲的化合物(MCC950)是新發現的NLRP3 選擇性抑制劑，MCC950通過抑制NLRP3炎性體活化從而減輕高血壓動物模型的血壓升高反應。此外，β-羥基丁酸亦能夠獨立于單磷酸腺苷活化的蛋白激酶、ROS、自噬或糖酵解抑制而減少IL-18和IL-1β產生，但β-羥基丁酸和MCC950的作用機制不同，β-羥基丁酸主要通過抑制K+外排而發揮后續抑制作用[20]。提示抑制NLRP3或下游產物的產生可能抑制或延緩高血壓的進程。Shao等[21]發現自噬能夠抑制NLRP3炎性小體的自我保護途徑；Abderrazak等[31]從Artemisia中分離出的半萜內酯也發揮著相似的作用。白藜蘆醇可以抑制自噬及其相關的NLRP3活化和IL-1β分泌[22]；大麻素受體2(CB2R)是一種非典型的炎癥病理治療靶點，CBR2激動劑可誘導自噬和抑制炎性體激活的第一步。microRNA223通過抑制NLRP3炎性小體的激活，作為一種轉錄后治療急性和慢性肝炎的方法[23]；已知miRNA155、miRNA377、miRNA133a-1可激活NLRP3。上述研究提示，不僅可通過新藥物研發抑制NLRP3炎性小體的活化過程，還可在基因層面通過miRNA 干擾NLRP3 炎性小體的表達，繼而抑制下游相關炎癥因子的活化，從而減輕炎癥反應。此外，miRNA在不同狀態下通過激活或抑制NLRP3 炎性小體的激活，是否存在關鍵性的micRNA分子通過調節NLRP3基因表達及NLRP3炎性小體的激活參與高血壓的病理生理過程還需進一步研究。因此，尋找新的microRNA分子可能成為干擾NLRP3炎性小體的新靶點。

綜上所述，NLRP3炎性小體參與高血壓的病理生理過程，特別是在鹽誘導的高血壓中發揮極其重要的作用，不僅通過中樞神經系統參與了鹽和血壓的調節，還通過參與RAAS、血管重塑等機制參與其發生發展。盡管這些炎癥反應的具體機制、NLRP3 調控血壓的具體途徑及其他途徑與炎癥小體的相互關系仍不明確，但NLRP3 炎性小體的進一步研究可能使之成為高血壓，特別是鹽敏感性高血壓治療的新靶點。