心脈隆注射液對動脈粥樣硬化干預機制的研究

吳金鑒　羅周　蔡猛　王發文　況春燕

摘要：心脈隆注射液（Xinmailong Injection，XML）是從動物藥材美洲大蠊中提取的，XML的主要適應癥是慢性心功能不全。XML對血管作用廣泛，對動脈粥樣硬化的干預機制主要包括：抗炎抗氧化、降脂、保護內皮細胞、抗血小板、調節神經內分泌紊亂、抗衰老等。通過對XML的文獻回顧，總結 XML在治療動脈粥樣硬化中的作用機理，為今后在臨床上的應用提供借鑒。

關鍵詞：動脈粥樣硬化；心脈隆注射液；血管功能和結構；藥理作用

美洲大蠊（Periplaneta）為昆蟲綱有翅亞目蜚蠊科的一種昆蟲，通常被稱為“蟑螂”，而美洲大蠊則是一種傳統的中藥[1]，中醫認為，“蟲類藥攻竄行走，用以通經達絡，搜邪剔絡，動物之功利，尤甚于植物”。由于美洲大蠊提取物具有很強的生物活性，研究人員以人工養殖美洲大蠊為原料開發了XML，XML對氣陽兩虛、瘀血內阻、胸悶、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發紺等癥狀效果好，是 NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的患者的輔助藥物。

XML還可應用于其他心血管疾病的治療，AS的主要病理特征包括動脈表面脂肪沉積、脂肪條紋和纖維斑塊或動脈粥樣硬化。脂肪條紋的特征是巨噬細胞來源的泡沫細胞積聚，并伴隨著內膜中平滑肌細胞的增殖，稱為從童年開始的早期病變，隨后形成被纖維帽覆蓋的脂核或壞死核（見典型的纖維斑塊或動脈粥樣硬化，這種纖維斑塊會發展成為一種包括狹窄、鈣化、出血，甚至破裂或侵蝕的疾病，會直接造成局部缺血或者引起血栓，從而阻礙器官的血液循環。XML可發揮多效性，通過多個途徑干預AS形成的各個階段，起到改善動脈粥樣硬化、減輕組織缺血缺氧性損傷和再灌注損傷。本研究系統整理了XML對心血管疾病干預機制的基礎研究，并為其在臨床上的應用提供了強有力的科學基礎。

1化學成分

XML液組分復雜，其活性物質種類繁多。XML的化學組成由焦春香等[2]通過HPLC和GC-MS進行報道。包括3種（38.5%）多元醇、4種（18.8%）有機酸、多種生物堿（吡咯類、哌啶類、哌嗪類，6.55%）、6種脂肪酸及其酯類（5.88%）；2種不飽和內酯、2種胺類、2種酚類化合物，以及一些微量成分（如去甲腎上腺素、酮類化合物和二乙烯基硫醚）。

2XML對AS的干預機制

2.1? 抗炎抗氧化

慢性炎癥目前被認為是AS發展的關鍵因素之一，并且從病理開始的最早階段就開始存在氧化應激后，脂質過氧化物及活性氧含量明顯升高。ROS水平的升高可通過激活核因子KB（NF-KB）系統進一步增加促炎因子的表達，從而促進炎癥反應，加重內皮功能障礙，使脂肪更容易積聚在這種狀態下。曹洪曉等[3]觀察XML對幼兔心肌缺血-再灌注損傷的影響。發現XML能顯著抑制再灌注后內皮組成型一氧化氮合酶（ecNOS）、MDA、肌酸激酶（CK）的水平和炎癥細胞的浸潤。張麗娟等[4]研究發現，血清CK-MB、心肌NF-κB、TNF-α在窒息6 h后新生大鼠中達到峰值。此外，NF-κB與TNF-α的表達呈正相關（r=0.979，P＜0.01）。結果顯示，XML能降低氧自由基的生成，并能抑制NF-kB系統的活化，降低炎癥反應。

2.2 調節血脂紊亂和保護內皮細胞

AS的發生與血管內皮細胞損傷、高脂血癥等因素密切相關。LDL能誘導內皮細胞凋亡，這是由于 LDL在巨噬細胞中被氧化成OX-LDL，從而導致內皮屏障的通透性發生變化。孫琳等[5]也發現， XML對動脈粥樣硬化（AS）大鼠的血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）的含量均明顯下降。肖芬等[6]發現， XML對高脂大鼠的血脂有一定的調節作用，并可使ET-1、血栓素B2 （TXB2）的含量下降，使 NO、前列環素、 SOD的水平增加，從而提高內皮細胞的功能。結果提示，XML具有抗血脂、保護 AS大鼠血管內皮細胞等作用。

2.3 調節血小板功能抑制血栓形成

AS斑塊擴大導致的狹窄是一種晚期事件，甚至可能永遠不會發生，或者如果血流沒有明顯受阻，它可能在臨床上無癥狀。梗塞等嚴重且危及生命的并發癥與斑塊侵蝕或破裂有關，有時沒有先前的癥狀性狹窄。這會引起損傷的內皮細胞分泌過多的血栓因子（如VVWF）和血栓蛋白A2（TXA2），且降低肝素之類的抗凝血因子的數量，由此引起凝塊的生成和擴張。可能會在短時間內發生完全的血管阻塞，導致組織缺血和壞死。估XML對激動劑誘導的血小板聚集、黏附和擴散、顆粒分泌、整合素α II bβ3 血管內皮細胞不僅起到屏障保護的作用，還可以合成、分泌各種具有生物活性的內皮因子，而內皮素（ET）、NO（NO）和前列環蛋白（PGI2）是維持血管正常收縮與舒張的重要因素。PLCγ2-MAPK 和 PI3K-Akt-GSK3β 通路）來抑制血小板活化，然后抑制整合素α II bβ3介導的信號傳導。XML抑制血小板功能并具有抗血栓形成活性，可成為預防或治療與血小板相關的AS的潛在治療候選者。

2.4 調節神經內分泌紊亂

血管內皮細胞在血管中除了發揮屏障保護作用，還能合成和分泌多種具有生物活性物質的內皮因子，其中內皮素 （ET）、一氧化氮 （NO）、前列環素（PGI2）是主要的內皮依賴性舒張和收縮血管物質維持血管的正常收縮和舒張。AS的早期和斑塊形成過程也伴隨著NO的產生減少或其利用率降低，表現為血管舒張性降低。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是炎癥反應調節的重要組成部分，血管緊張素-II在早期階段誘導斑塊形成，在刺激ROS產生的同時，刺激血管內皮細胞分泌ET，血管緊張素-II也減少了NO的產生，這是RAAS導致動脈粥樣硬化形成的最重要的影響因素之一，臨床研究發現XML可以抑制大鼠腦內（RAAS）系統的興奮性。

前列環素（PGI2）是血管內皮細胞分泌的重要血管擴張劑，其穩定代謝產物為6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGF1a）。張文靜等[7]通過觀察XML對動脈硬化大鼠血管內皮細胞的干預作用，發現心XML能顯著降低血漿ET水平，提高血清NO水平和血漿6-Keto-PGF1a水平。內皮素-1（ET-1）和心肌缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達可以反映機體的缺氧狀態，黃鋰新[8]等發現，XML能有效抑制窒息新生大鼠HIF-1α的表達在心肌中并降低血漿中ET-1和CK的水平。

2.5? 抗衰老

AS是一種與年齡相關的疾病，衰老是心臟代謝疾病的一個關鍵風險因素，與功能失調的過氧化物酶體的積累密切相關，并已被證明在動脈粥樣硬化發展的各個階段中發揮作用。吳建新[9]等觀察純中藥制劑心脈龍（XML）注射液的抗衰老作用，給老年小鼠連續腹腔注射30 d 后，測定血清過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷甘過氧化物酶（GSH-Per）活性，測定腦組織丙二醛（MDA）、腦組織和肝臟脂褐質（Lf）的含量。結果：XML 兩劑量組均能顯著提高老年小鼠血清CAT、SOD、GSH-Per 活性，降低老年小鼠腦組織 MDA 含量、降低腦和肝組織Lf含量。

3XML對AS相關疾病治療的臨床運用

3.1 治療冠心病心絞痛

冠心病心絞痛是一種常見的循環系統疾病，它的病理基礎是斑塊的形成和發展，容易導致冠脈狹窄，心肌細胞缺氧缺血。屈長宏[11]將 XML技術用于冠心病心絞痛的臨床研究，發現XML能顯著提高患者左室射血分數，降低患者血漿NT-proBNP水平，改善心絞痛癥狀、心電圖、血液黏度，從而改善和治療冠心病心絞痛。

3.2 治療冠心病心力衰竭

隨著動脈粥樣硬化的持續發展，心肌細胞會出現不同程度的缺血、缺氧，從而影響到心臟的結構和功能，進而影響心室的充盈和射血功能，當心排血量不足以滿足機體組織代謝需要時，就會出現心力衰竭。宋先賢等[11]評價了比索洛爾與 XML聯合使用對冠心病心衰的臨床效果，XML與比索洛爾結合，不但能提高心功能、血流變性，而且能明顯降低血漿 BNP、 hsCRP、VEGF含量，從而抑制血管粥樣硬化的炎癥反應。

3.3 治療急性心肌梗死PCI術后

AMI患者在冠狀動脈造影后，雖有冠脈通暢，但其生存率并未明顯改善，而梗塞相關的血管通暢與生存率并不相符，這是因為心外膜冠狀動脈供血不能完全恢復。鄭麗梅等[12]對XML在急性ST段抬高心肌梗死患者進行PCI后心肌再灌注的影響進行了評價，XML可以促進鈣離子的內流、擴張血管、增加冠狀動脈血流，降低心臟前、后負荷，降低微循環，抑制氧自由基介導的心肌損傷，抑制神經激素的刺激，改善 AMI術后微循環灌注，缺血心肌再灌注，縮小梗塞面積，提高心肌收縮能力，增強心功能，降低無返流，減少術后并發癥，提高生存率。

4? XML的安全

XML的不良反應主要有皮膚瘙癢、心悸、頭暈、頭痛、低鉀、肝功能異常，以及主要的心臟不良事件。但XML的Ⅳ期臨床研究也提示，其不良事件發生率為0.29%，因此，在臨床上應重視預防不良反應的發生，重視初次皮膚試驗等預防措施。

5討論

目前，已有多種藥物可用于治療動脈硬化性疾病，根據現有的證據，在常規基礎治療上加用XML的臨床，研究表明，通過不同途徑、作用不同靶點來發揮保護血管結構和功能，對AS治療起到預防、延緩、改善晚期動脈粥樣硬化缺氧缺血及再灌注損傷的作用。XML可作為AS性疾病的補充或替代治療。臨床不僅要研究XML治療AS的啟動過程中有效成分的調控因素和靶點，而且要構建一個完整的干預機制體系。

參考文獻

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