維生素D預防結直腸息肉作用的研究進展

喻理晟，彌 曼

（西安醫學院，陜西 西安 710068）

結直腸息肉是指結直腸黏膜表面的隆起性病變。此病主要是由結直腸上皮細胞過度增殖分化所致，可分為結直腸腺瘤性息肉和結直腸非腺瘤性息肉。結直腸腺瘤性息肉屬于結直腸癌前病變。近年來，有研究發現結直腸非腺瘤性息肉也存在惡變的風險[1]。如何有效地預防和治療結直腸息肉是目前臨床上研究的熱點。有研究指出，維生素D(vitamin D,VD) 在結直腸息肉的發生、發展中具有重要的作用。在本文中，筆者主要是對VD預防結直腸息肉作用的研究進展進行綜述。

1 VD 的代謝及作用

VD 主要是由人體皮下固醇類物質經紫外線照射后形成，其主要作用是調節腸道對鈣、磷的吸收，促進骨骼生長。有研究指出，人體血液中的VD 與維生素D 結合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結合后可被運送至肝臟，在25-羥基化酶的作用下轉化為25- 羥基維生素D〔25-(OH)D〕, 之后可被運送至腎臟中，并在1-α 羥基化酶的作用下轉化為高生物活性的1,25- 二羥基維生素D3〔1,25-(OH)2-D3〕和1,25- 二羥基維生素D2〔1,25-(OH)2-D2〕[2]。有研究指出，人體內的VD 轉化為1,25-(OH)2-D3后，可在維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）的介導下發揮其生物學效應[3]。VD 具有廣泛的生物活性，其在人體中的作用主要是調節鈣和磷的吸收。缺乏VD 可引起佝僂病、軟骨病及骨質疏松等骨骼相關疾病。有研究指出，VD 不僅可維持鈣磷代謝及骨代謝的平衡，還具有抗炎、免疫調節及調控細胞增殖分化等作用。

2 VD 與結直腸息肉的關系

有研究顯示，每日補充600 IU 的VD 能有效降低各種類型結直腸息肉的發生風險[4]。HE[5]在研究中每隔4 年對研究對象進行1 次食物問卷調查，共追蹤隨訪20 年。之后通過對研究數據進行Logistic 回歸分析發現，長期補充VD 是預防結直腸息肉的有效措施。Ahmad[6]在一項回顧性研究中發現，外周血中25(OH)D 的水平小于30 ng/mL 會增加結直腸腺瘤性息肉的發生風險，25(OH)D 的水平與結直腸腺瘤性息肉的發生率呈負相關，且結直腸腺瘤性息肉的大小和組織學形態與25(OH)D 的水平存在一定的關聯。相關的研究表明，血清25(OH)D 的水平可作為篩查結直腸腺瘤性息肉的有效指標。

3 VD 預防結直腸息肉的機制

有研究表明，VD 可抑制結直腸上皮細胞增生，誘導其分化，從而可減少結直腸息肉的發生。相關的研究指出，VD 可提高E- 鈣黏蛋白(E-cadherin) 的活性，降低β- 連環蛋白(β-catenin) 的活性，誘發細胞周期阻滯，抑制血管生成，從而可起到預防結直腸息肉的作用。

3.1 VD 上調E-cadherin 表達的作用

E-cadherin 是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，具有參與細胞間黏附連接及維持上皮穩態等功能[7]。有研究指出，E-cadherin 在結直腸息肉患者息肉組織中的表達情況與其病變的嚴重程度密切相關。相關的研究表明，E-cadherin 的高表達有利于抑制結直腸息肉的發生、發展。有研究發現，1,25-(OH)2-D3能通過上調E-cadherin 的表達來抑制細胞過度增殖、維持腸上皮組織形態的正常，從而可預防結直腸息肉。上述作用的具體實現途徑可能如下：1,25-(OH)2-D3在VDR 的介導下可激活A-Rho 相關卷曲螺旋激酶信號通路，正向調節p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路、有絲分裂原和應激活化蛋白激酶1 信號通路，誘導E-cadherin mRNA 及蛋白質的合成，從而可抑制結直腸上皮細胞的過度增殖。有研究發現，1,25-(OH)2-D3能通過誘導E-cadherin 的表達來抑制表皮生長因子受體及其他生長因子受體的有絲分裂信號通路和Wnt/β-catenin 通路，并可通過調節細胞間的黏附連接來維持腸上皮組織形態的穩定，減少腸息肉的發生[8]。曹迪[9]的研究表明，適當濃度的1,25-(OH)2-D3可有效地上調E-cadherin 的表達水平，通過干預1,25-(OH)2-D3的生成途徑阻礙其合成可顯著降低E-cadherin的表達水平。這提示，補充1,25-(OH)2-D3可對保持腸上皮組織形態結構的穩定起到積極的作用。這說明，1,25-(OH)2-D3具有預防結直腸息肉發生的作用。XU[10]的研究結果顯示，血液中25(OH)D 的水平升高會增強E-cadherin 的活性，抑制結直腸上皮細胞的過度增殖，從而可在一定程度上阻止結直腸息肉的發生及發展。

3.2 VD 的阻滯細胞周期作用

多項研究發現，VD 能通過影響細胞周期相關蛋白和酶的活性來調節細胞增殖分化的過程。細胞周期按時間順序可分為四個時期，即DNA 合成前期、DNA 合成期、DNA 合成后期和細胞分裂期。Dooley[11]的研究表明，VD 可通過影響細胞周期蛋白P21、P27 及周期素依賴性激酶使細胞停留在DNA 合成前期，從而可抑制細胞的過度增殖。有研究指出，VD 可調節表皮生長因子受體的活性，抑制胞外信號調控激酶的激活，引起細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E 及細胞周期蛋白P27 等細胞周期蛋白的減少，從而可在DNA 合成前期末檢驗點誘發細胞周期阻滯[12]。Park 等[13]的研究表明，VD 可抑制細胞進入DNA 合成期，使其停留在DNA 合成前期，從而可有效阻止細胞的過度增殖。筆者認為，上述機制是VD 影響結直腸息肉發生發展作用的實現途徑之一。

3.3 VD/VDR 信號途徑對β-catenin 及Wnt 信號通路的調控作用

臨床研究表明，VD/VDR 信號途徑對β-catenin 及Wnt 信號通路的調控是VD 預防結直腸息肉的實現途徑之一。VDR 廣泛存在于人體組織細胞中，可分為細胞膜VDR 和細胞核VDR。細胞膜VDR 可參與鈣磷的調節，細胞核VDR 可調節基因的表達。VD 可通過與靶細胞上的VDR結合使其結構發生改變[14]，上述發生結構改變的VDR 可與維甲酸X 受體結合形成異源二聚體，這種異源二聚體可調控靶基因啟動子中VD 的反應元件。吳林林等[15]在研究中指出，β-catenin既是一種黏附因子，也是一種多功能蛋白質，可作為附著連接的組成部分與鈣黏素結合形成復合體，并參與細胞間連接；也可作為信號分子參與免疫細胞信號通路的信息傳遞。有研究表明，β-catenin 在腸道干細胞中過度表達可促使其過度增殖分化[16]。近年來有研究發現，VD/VDR 信號途徑能通過調控β-catenin 及β-catenin 相關信號通路預防結直腸息肉的發生，其具體作用機制如下：1）VD/VDR 信號途徑可抑制β-catenin入核，減少β-catenin 與T 細胞因子的結合，拮抗Wnt/β-catenin 信號通路，減少腸道干細胞的過度增殖分化；2）VD/VDR 信號途徑可誘導Wnt信號通路抑制劑Dickkopf-1 的表達，阻礙Wnt 信號通路的信息傳遞，促進β-catenin 在細胞質中的水解，從而可有效調控β-catenin 及β-catenin相關信號通路，減少腸道干細胞的過度增殖分化[17-18]。馮靖等[19]認為，VD/VDR 復合物的減少可能使β-catenin 在細胞質中蓄積，β-catenin轉移入核后可激活Wnt 信號通路，使腸上皮細胞異常活化，這表明VD/VDR 復合物可在調控β-catenin 及Wnt 信號通路中發揮重要作用。

3.4 VDBP 與結直腸息肉

臨床研究發現，VDBP 對預防結直腸息肉存在正向促進作用。VDBP 作為VD 的蛋白運載體可起到調節血液中VD 的水平及延長VD 半衰期的作用[20]。在人體短期內攝入VD 過少時，VDBP 可起到預防VD 缺乏相關疾病的作用。最新的研究發現，VDBP 還具有免疫調節作用。鄧秉權等[21]在研究中指出，VDBP 可抑制血管內皮細胞的生成及結直腸上皮細胞的異常增殖分化，上述機制是VDBP 預防結直腸息肉的途徑之一。但有學者認為，VDBP 與結直腸息肉發生的相關性還有待進一步研究。

4 總結與展望

近年來，關于VD 及其衍生物與結直腸息肉發生發展相關性的研究取得了一定的進展。多數學者認為，VD 可通過調節結直腸細胞間信號通路及特異靶基因的表達來預防結直腸息肉。但VD預防結直腸息肉的作用機制較為復雜，用其預防結直腸息肉的有效性及安全性還有待進一步驗證。