阿片類癌痛治療藥物制劑的研究進展

黃 晶，赫榮昕，陳繡文，趙春杰，孫 郎

（1.拱北海關技術中心，廣東 珠海 519000；2.吉林省知識產權保護中心，吉林 長春 130022；3.珠海市食品藥品檢驗所，廣東 珠海 519000；4.沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016；5.麗珠集團麗珠制藥廠，廣東 珠海 519040）

癌痛是中晚期癌癥患者最常見的癥狀，也是影響其生存質量的主要原因之一。研究指出，全球每年有超過500 萬的癌癥患者遭受著癌痛的折磨。癌痛不僅會使患者出現一系列的生理病理反應，還可嚴重影響其精神狀態，使其出現失眠、焦慮、抑郁等精神癥狀?，F階段，如何有效減輕癌癥患者癌痛的程度、提高其生存質量已成為臨床上關注的焦點。阿片類藥物是從阿片（罌粟）中提取出的生物堿及其衍生物，具有強效鎮痛的作用，是臨床上治療中重度癌痛的基礎藥物。目前此類藥物在癌痛的治療中應用十分廣泛。本文就阿片類癌痛治療藥物制劑的研究進展進行綜述，旨在為癌痛的治療提供參考。

1 治療癌痛常用的阿片類藥物劑型

1.1 固體阿片類藥物

目前，國內主要是采用兩類阿片類藥物治療癌痛，一類是緩釋型阿片類藥物，可緩解慢性癌痛；另一類是即釋型阿片類藥物，可緩解爆發性癌痛[1]。對于長期使用阿片類藥物的癌痛患者來說，其總體用藥原則是首選口服給藥，其他給藥途徑包括靜脈給藥、皮下給藥、直腸給藥、陰道給藥等。固體阿片類藥物的劑型主要為片劑、膠囊劑等。癌痛患者若存在吞咽功能障礙，或口服阿片類藥物出現嚴重的不良反應，可采用直腸給藥的方式對其進行鎮痛治療。對于女性癌痛患者來說，可采用陰道給藥的方式為其應用阿片類藥物。研究指出，在用藥間隔時間和用藥劑量相同的情況下，硫酸嗎啡控釋片口服給藥與陰道給藥所取得的鎮痛效果基本相同。

1.2 液體阿片類藥物

對于癌痛劇烈或對口服阿片類藥物不耐受的患者，可為其靜脈注射、皮下注射或椎管內注射阿片類藥物。液體阿片類藥物主要有以下幾種給藥途徑。

1.2.1 皮下注射阿片類藥物 舒芬太尼、芬太尼、嗎啡等阿片類藥物均可采用皮下注射的方式給藥。但這種給藥方式不適用于皮膚過敏或發生肢體水腫的患者，此類患者在用藥后易出現不良反應。對于晚期癌癥患者來說，為其單次皮下注射嗎啡的鎮痛效果只能維持2 ～3 h，而持續皮下泵注嗎啡可使其長時間保持較高的血藥濃度，從而達到持續鎮痛的目的。

1.2.2 靜脈注射阿片類藥物 部分癌痛患者對皮下注射阿片類藥物存在禁忌證。此類患者中以末梢循環功能障礙患者和凝血功能障礙患者居多。臨床上在對存在末梢循環功能障礙或凝血功能障礙的癌痛患者應用阿片類藥物時，主要是采用靜脈注射的方式給藥。為癌痛患者靜脈注射阿片類藥物時，有間歇性靜脈注射和持續性靜脈注射兩種方式。若為患者間歇性靜脈注射阿片類藥物的效果不佳，可持續為其靜脈注射此類藥物。研究指出，為癌痛（尤其是晚期頑固性癌痛）患者靜脈泵注阿片類藥物可保持其血藥濃度的穩定，避免其血藥濃度出現波谷與波峰的變化，從而可獲得更為理想的鎮痛效果。相關的研究表明，持續為癌痛患者靜脈泵注1000 mg/d 的嗎啡，可使其鎮痛的有效率達到98% 以上，且不會引起嚴重的不良反應[2]。在為患者靜脈泵注阿片類藥物期間，應合理調整用藥劑量，以便在獲得良好鎮痛效果的同時減少患者的不良反應，提高用藥的安全性。目前，為癌痛患者靜脈泵注阿片類藥物的鎮痛方案已在臨床上廣泛使用，并取得了良好的效果。此外，若患者能使用自控鎮痛泵，可采用靜脈自控鎮 痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的方式為其應用阿片類藥物，以進一步控制此類藥物的用量，減輕患者的不良反應。

1.2.3 椎管內注射阿片類藥物 自30 多年前有學者提出向蛛網膜下腔注入嗎啡可取得良好的鎮痛效果以來，椎管內注射阿片類藥物的鎮痛方案逐漸在臨床上得到應用。為癌痛患者皮下注射阿片類藥物或靜脈注射阿片類藥物的鎮痛效果若不理想，或其對這兩種鎮痛方式不耐受，可考慮為其椎管內注射阿片類藥物。阿片類藥物在椎管內有以下幾種分布途徑：進入脊髓；在脊髓及硬膜外腔分別通過脊髓動脈和硬膜外靜脈叢吸收進入血液循環；隨著腦脊液向頭端擴散；與硬膜外脂肪結合。近年來隨著鞘內藥物輸注系統的應用，椎管內注射阿片類藥物已成為臨床上較為常用的一種鎮痛方式。阿片類藥物在進入椎管后，可作用于脊髓中的阿片受體，從而起到鎮痛的作用。另外，椎管內的阿片類藥物還可通過腦脊液和血液循環作用于腦干及外周的阿片受體，達到鎮痛的目的。研究指出，將舒芬太尼和芬太尼注入椎管后，大部分藥物可進入硬膜外脂肪及血液循環中，僅有少量藥物進入脊髓產生生物活性[3]。嗎啡具有很高的脊髓生物活性，其進入椎管后可作用于脊髓中的阿片受體，進而產生鎮痛作用。研究指出，阿片類藥物在注入椎管后可在15 ～45 min 內起效，且藥效持續的時間較長。作為一種局部給藥方式，向椎管內注射阿片類藥物不會引起嚴重的不良反應，用藥較為安全。但這種給藥方式屬于有創給藥，給藥后患者有發生穿刺點感染的可能，且治療費用較高，故其臨床應用存在一定的限制。

1.3 透皮貼劑型阿片類藥物

芬太尼透皮貼劑是一種圓角長方形半透明的薄膜貼劑，其主要成分為芬太尼。與嗎啡相比，芬太尼的鎮痛效果更強。為癌痛患者使用芬太尼透皮貼劑后，藥貼中的芬太尼會透過皮膚進入血液循環中，與μ 阿片受體結合，發揮鎮痛的作用。芬太尼透皮貼劑的起效時間是8 ～12 h，在24 h后藥效會趨于穩定狀態，整個鎮痛時間可持續72 h以上[4]。芬太尼主要是通過與中樞神經系統中的μ 阿片受體結合而發揮鎮痛作用，故芬太尼透皮貼劑在使用時不需要哪里痛就貼在哪里，可選擇貼在患者無皮損、毛發少、平坦、肌肉分布均勻的部位（如前胸、后背、腹部、上肢、大腿內側等）。這種鎮痛方式屬于無創鎮痛，且能有效控制給藥時間和給藥部位，降低藥物不良反應的發生率，提高用藥的安全性。需要注意的是，在應用芬太尼透皮貼劑時禁止使用局部加熱設備對用藥部位進行加熱，以免影響藥物吸收的速度。

1.4 半固體阿片類藥物

臨床上使用的半固體阿片類藥物主要為硫酸嗎啡栓。硫酸嗎啡栓中的主要成分為硫酸嗎啡，其鎮痛效果較好。硫酸嗎啡栓的給藥方式為直腸給藥。此藥可被直腸黏膜迅速吸收入血，再通過兩條途徑到達全身：一是由直腸上靜脈、門靜脈進入肝臟；二是經直腸下靜脈、肛門靜脈、髂靜脈繞行進入下腔靜脈。與為癌痛患者靜脈注射硫酸嗎啡相比，為其直腸內應用硫酸嗎啡栓引起的不良反應更少，用藥的安全性更高。

2 芬太尼新型制劑

2.1 噴霧劑

2.1.1 芬太尼鼻噴霧劑 芬太尼鼻噴霧劑是一種鼻內噴霧制劑，也是世界上唯一一種阿片類藥物鼻內噴霧制劑。芬太尼鼻噴霧劑具有起效迅速的特點，其在爆發性癌痛的治療中可發揮良好的作用。為癌痛患者應用芬太尼鼻噴霧劑后，芬太尼可被鼻黏膜迅速吸收，在12 ～15 min 內血藥濃度即可達到峰值。芬太尼鼻噴霧劑使用起來非常便利，且用藥的安全性較高。研究指出，患者在使用芬太尼鼻噴霧劑后僅會出現口腔干燥、口腔不適等不良反應，不會引起嚴重的不良反應。

2.1.2 芬太尼舌下噴霧劑 芬太尼舌下噴霧劑是近年來臨床上新研發的一種阿片類藥物劑型，尤其適用于存在吞咽功能障礙的癌痛患者。為癌痛患者使用芬太尼舌下噴霧劑后起效迅速，其癌痛癥狀可在5 min 內得到緩解。但此藥具有一定的劑量依賴性，在臨床使用時應多加注意。

2.2 芬太尼透黏膜口含劑

芬太尼透黏膜口含劑（oraltransmucosalfentanyl citrate）是一種經口腔黏膜快速吸收并起效的一種短效阿片類藥物制劑，主要用于控制爆發性癌痛。此藥進入口腔15 min 內就可發揮鎮痛的作用，其藥效可持續60 min 左右。與其他阿片類藥物相比，芬太尼更適合制作成口腔黏膜含劑，因為其具有分子量小且脂溶性強的特點。人體口腔黏膜的表面積較大，且口腔的溫度穩定、血管豐富，故芬太尼透黏膜口含劑可快速被口腔黏膜吸收入血，發揮藥效。研究指出，與口服嗎啡即釋片相比，口含芬太尼透黏膜口含劑的鎮痛效果更好。

2.3 芬太尼口腔泡騰片

芬太尼口腔泡騰片采用的是口含溶解的方式給藥，其在溶解后可通過口腔黏膜吸收入血，發揮鎮痛的作用。研究指出，使用芬太尼口腔泡騰片時，經口腔黏膜吸收入血的芬太尼僅占此藥的一小部分，但依然可以起到緩解爆發性癌痛的作用。此藥具有鎮痛效果好、使用方便、不良反應少等特點。相關的研究表明，使用芬太尼口腔泡騰片可有效緩解慢性癌痛和爆發性癌痛。

3 結語

綜上所述，目前臨床上治療癌痛的阿片類藥物制劑較多，包括固體阿片類藥物、液體阿片類藥物、透皮貼劑型阿片類藥物、半固體阿片類藥物、芬太尼新型制劑等。在為癌痛患者使用阿片類藥物時，應根據其癌痛的程度、性質及對藥物的耐受性等合理選擇不同劑型的阿片類藥物，爭取在獲得良好鎮痛效果的同時最大限度地減輕其不良反應，提高其對用藥的依從性及生存質量。