卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞肝癌患者中的療效、安全性及對抗腫瘤免疫的影響探究

羅梅娣 王水平 施蘭鈴

肝細胞肝癌在原發性肝癌中占比極高，是臨床常見的惡性腫瘤，臨床診治重視程度極高。與本病相關的研究顯示，本類患者的抗腫瘤免疫狀態相對較差，表現為體液免疫與細胞免疫均處于失衡的狀態，而對抗腫瘤免疫的改善，有助于疾病的控制，是治療過程中的重點評估與監測方面[1-2]。近年來臨床中采用卡瑞利珠單抗治療多類惡性腫瘤的研究不斷增多，其中可見本藥治療晚期肝細胞肝癌的研究，且對其療效給予了一定的肯定，但是研究結果的差異仍存在，療效及安全性的比較性研究差異較為突出[3-5]，且對患者抗腫瘤免疫的影響研究極為不足。因此，本研究現探究卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞肝癌患者中的療效、安全性及對抗腫瘤免疫的影響，以為晚期肝細胞肝癌的診治提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年12月-2021年12月福建醫科大學附屬第一醫院120例晚期肝細胞肝癌患者。納入標準：20歲及以上；于本院進行診治的肝細胞肝癌患者；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；知情同意及積極有效配合。排除標準：預計生存期<3個月；肝功能衰竭；妊娠期及哺乳期；相關治療禁忌；凝血異常。根據隨機數字表法分為對照組60例和觀察組60例。對照組男39例，女21例；年齡36～78歲，平均（56.53±7.69）歲；TNM分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期20例；ECOG評分：0分30例，1分30例；肝功能分級：A級43例，B級17例。觀察組男41例，女19例；年齡35～77歲，平均（56.60±7.71）歲；TNM分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期21例；ECOG評分：0分29例，1分31例；肝功能分級：A級44例，B級16例。兩組上述基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有均衡性。本次研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20140103；規格：0.25 g×10片）進行治療，750 mg/次，口服，1次/d，于餐后30 min溫水送服。觀察組則在對照組的基礎上加用卡瑞利珠單抗進行治療，以卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司；批準文號：國藥準字S20190027；規格：200 mg×1瓶）200 mg靜滴，每3周1次。兩組均以3周為1個治療周期，均治療2個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

評估、檢測及比較兩組治療效果、不良反應發生率、治療前后的腫瘤標志物及抗腫瘤免疫。（1）治療效果：治療2個周期后對兩組療效進行評估，以患者治療后病灶消失，且持續4周及以上為完全緩解；以患者治療后病灶縮小30%及以上，且4周內無新病灶出現為部分緩解；以患者治療后病灶縮小不足30%或增大不到20%為穩定；以患者治療后病灶增大20%及以上，或出現新的病灶為進展[6]。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。（2）不良反應發生情況：對兩組高血壓、腹瀉、食欲下降、手足皮膚反應及皮疹等發生率進行統計。（3）腫瘤標志物：于治療前及治療1、2個周期后采集空腹靜脈血，采集部位為外周靜脈血，采集4.0 ml送檢，離心，采用酶聯免疫法進行癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖鏈抗原199（CA199）及癌抗原125（CA125）等腫瘤標志物的定量檢測。（4）于治療前及治療1、2個周期后采集兩組空腹靜脈血，采集部位為外周靜脈血，采集4.0 ml送檢，采用流式細胞儀及全自動生化儀進行細胞免疫（NK活性、LAK活性及CD3+）及免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）的定量檢測。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，計數資料與計量資料分別以率（%）、（±s）表示，采用χ2檢驗、t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組疾病控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物比較

治療前，兩組腫瘤標志物比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療1、2個周期后觀察組腫瘤標志物顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（±s）

組別 CEA（μg/L）AFP（μg /L）治療前 治療1個周期后 治療2個周期后 治療前 治療1個周期后 治療2個周期后對照組（n=60） 29.10±3.31 7.71±1.03 5.69±0.61 261.31±31.30 35.65±5.16 16.56±2.35觀察組（n=60） 29.02±3.39 5.02±0.73 2.96±0.39 260.79±32.39 23.33±3.79 7.31±1.61 t值 0.130 16.505 29.207 0.089 14.905 25.152 P值 0.896 <0.001 <0.001 0.928 <0.001 <0.001

表3（續）

2.4 兩組治療前后細胞免疫比較

治療前，兩組細胞免疫比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療1、2個周期后，觀察組的細胞免疫顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后細胞免疫比較（%）

表4（續）

2.5 兩組治療前后免疫球蛋白比較

治療前兩組免疫球蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療1、2個周期后觀察組的IgG、IgM顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），而兩組IgA比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組治療前后免疫球蛋白比較[g/L，（±s）]

表5 兩組治療前后免疫球蛋白比較[g/L，（±s）]

組別 IgA IgG治療前 治療1個周期后 治療2個周期后 治療前 治療1個周期后 治療2個周期后對照組（n=60） 2.76±0.23 2.82±0.25 2.86±0.26 11.13±1.32 13.32±1.56 15.35±1.72觀察組（n=60） 2.69±0.25 2.90±0.26 2.93±0.28 11.09±1.35 15.65±1.80 17.32±1.96 t值 1.596 1.718 1.419 0.164 7.577 5.851 P值 0.113 0.088 0.158 0.869 <0.001 <0.001

表5（續）

3 討論

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，本病早期癥狀體征并不明顯，故較多患者確診時已為中晚期，嚴重危害患者的機體健康及生命安全。臨床中與晚期肝癌相關的診治研究眾多，其中關于血液指標的研究是重點之一。肝癌患者的腫瘤標志物研究與檢測相對多見，其中CEA、AFP、CA199及CA125是在肝癌患者中表達相對較高的腫瘤標志物，其在本類患者的血液中呈現較高的水平，而隨著疾病的干預與控制，其表達水平也隨之降低，在肝癌治療干預效果的評估中具有一定的參考價值[7-8]。除此之外，惡性腫瘤患者的免疫應答、免疫逃逸及其他相關免疫方面也是研究的重點，而肝癌患者也普遍存在抗腫瘤免疫失衡的情況[9-10]。與肝癌患者相關的研究顯示，其中的細胞免疫及體液免疫均呈現相對失衡的狀態。其中細胞免疫中的NK活性、LAK活性及CD3+等指標呈現相對低下的狀態，對于疾病的控制影響不佳，而及免疫球蛋白中的IgA、IgG及IgM等指標在本類患者中也呈現失衡的狀態，對其進行有效的提升，有助于提升患者的抗腫瘤免疫能力[11-13]，對于疾病的控制與干預也有一定的臨床作用。臨床中近年來采用卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞肝癌的研究雖可見，但是其全面細致的效果研究，包括對患者抗腫瘤免疫的影響研究不足，而本藥作為免疫治療藥物，其可阻斷PD-1，進而提升對腫瘤細胞殺傷能力，在激活人體的抗腫瘤能力方面具有一定的作用[14-16]，但是其相關的研究仍有較大的空間。

本研究探究卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞肝癌患者中的療效、安全性及對抗腫瘤免疫的影響，結果顯示，加用卡瑞利珠單抗的效果顯著優于單用阿帕替尼，表現為治療后的疾病控制率相對更高（P<0.05），而其不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），說明其療效較好的同時，安全性也值得肯定，與此同時，患者治療后的腫瘤標志物相對更低，細胞免疫及IgG、IgM則相對更高（P<0.05），進一步肯定了其對于疾病的控制效果及對抗腫瘤免疫的影響作用，但是其對于IgA的改善未見明顯優勢，可能與其主要對機體的細胞免疫影響更大等有關。分析原因，加用卡瑞利珠單抗可與PD-1受體結合并，有效阻斷PD-1/PD-L1通路，從而激活及恢復機體的抗腫瘤免疫能力，進而對腫瘤細胞起到抑制作用[17-18]，故相關的腫瘤標志物及抗腫瘤免疫指標的表達均相對較好，而這也為疾病的控制提供了較好的免疫治療條件[19-20]，故綜合應用優勢相對突出。

綜上所述，卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞肝癌患者中的療效較好，安全性值得肯定，且可有效改善抗腫瘤免疫狀態，在晚期肝細胞肝癌患者中的應用價值相對更高。