奧司他韋的合成及炔硒醚氫芳化反應的研究

荀順義，劉 慶，朱 海

（博瑞生物醫藥泰興市有限公司，江蘇泰興 225400）

奧司他韋在預防與治療流感方面發揮著重要作用，出于對其合成產量、速率與質量的考量，持續優化擴充奧司他韋合成工藝極為必要。同時，為了保證奧司他韋合成中完成對三取代、四取代烯烴的選擇性合成，就需要進一步落實對炔硒醚氫芳化反應條件的優化調整，實現對多取代烯烴的區域性、立體性選擇制備。

1 奧司他韋的概述

奧司他韋包含在抗微生物藥物的范疇內，屬于神經氨酸酶抑制劑的一種，在當前的實踐中，奧司他韋主要被用于甲型流感、乙型流感的治療。同時，奧司他韋也擁有一定的預防性作用，可以在防止未達到免疫接種的高危兒童流感病毒感染預防方面發揮出較為理想的應用優勢，需要注意的是，基于奧司他韋的藥物預防并不能夠全面替代免疫接種的疾病預防措施。總體而言，奧司他韋有著較為理想的應用成效，在現階段的流感治療中也較為常用，因此有著較高的合成制備價值，相應合成工藝也需要進行重點探究與優化。

2 奧司他韋的合成方法研究

2.1 以天然產物為原料的奧司他韋合成工藝

（1）基于莽草酸的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應包括縮酮保護、對3-戊酮展開縮酮轉化處理、實施環氧化、提取氮雜環丙烷、組織疊氮化鈉開環反應等。一般情況下，依托該工藝合成得到的奧司他韋總收率平均為21%。但是，由于在該工藝反應過程中需要多次投放疊氮化鈉這種具有一定危險性的化學物質，所以想要將其應用于大規模的奧司他韋合成生產中，就必須要將疊氮化鈉替換為叔丁胺，此時的奧司他韋總收率可以達到40%。

（2）基于奎寧酸的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應包括縮酮保護以及分子內脂化處理，由此生成縮酮中間體；在高氯酸的作用下，對3-戊酮展開縮酮轉化處理，生成異構縮酮中間體；對異構縮酮中間體進行還原開環處理、環氧化處理、疊氮開環處理；提取氮雜環丙烷，實施氮雜環丙烷的開環處理，最終實現奧司他韋的合成。相比于其他工藝來說，該奧司他韋合成工藝的產率并不高，且成本消耗較大。

（3）基于D-酒石酸二乙酯的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應包括縮酮保護，同時展開區域選擇性的還原開環處理；組織高碘酸鈉氧化處理，生成醛；實施S-叔丁基亞磺酰胺與醛的反應，提取手性亞胺化合物；落實水解處理、乙酰化反應以及伯醇用IBX氧化，獲取異構醛[1]；推行開展串聯的Michael-HWE反應，并將得到的化合物利用甲苯硫酚進行Michael加成處理；提取上述反應后生成的化合物，引入硝基還原反應、消除堿反應等等，最終實現奧司他韋的合成。

2.2 以非天然性產物為原料的奧司他韋合成工藝

（1）基于芳環的奧司他韋合成。在該合成路徑中，原材料選取為2，6-二甲氧基苯酚，對其落實3-戊醚保護；在酯化處理的化合物內插入經過NBS溴代、鈀催化的一氧化碳；利用釕催化的順式加氫以及TMSCI脫除酚甲醚處理，提取化合物實施水解酶拆分處理；獲取手性二醇中間體；在DPPA的作用下，對氨基甲酸酯化合物展開重新排列構建，并引入Boc保護氨基處理、堿性水解處理、酯基α-位羥基的消化處理等，最終實現奧司他韋的合成。

（2）基于不對稱Diels-Alder反應的奧司他韋合成。在該合成路徑中，原材料選取為2，2，2-丙烯酸三氟乙酯以及1，3-丁二烯，對其落實不對稱Diels-Alder反應、氨解反應、碘內酰胺化反應；隨后組織Boc保護處理以及基于DBU促進的鹵化素消除處理；提取上述反應后獲得的化合物，展開烯丙基溴化處理以及酰胺開環處理；提取經上述反應后得到的化合物，組織氮雜環丙烷化反應，在Cu（OTf）2催化3-戊醇的條件下落實氮雜環丙烷開處理；引入Boc保護氨基處理，最終實現奧司他韋的合成[2]。

（3）基于有機小分子催化的奧司他韋合成。相比于其他奧司他韋合成工藝而言，這種基于有機小分子催化的奧司他韋合成方法所獲取到的正收率維持在更高水平。在實際的合成操作中，主要將手性催化劑設定為脯胺醇類有機小分子，融合多步驟反應，促使整個奧司他韋合成所消耗的時間縮短，簡化合成操作工藝的同時，達到增高奧司他韋的實際產率的效果。對于該奧司他韋合成工藝而言，其中主要包含著9項化學反應，劃分為“三鍋”完成，總收率平均保持 在57%。

2.3 基于五步反應一鍋法的奧司他韋合成工藝

常規的奧司他韋合成工藝所需要消耗的時間相對較長，出于對進一步縮短合成周期的考量，五步反應一鍋法得以開發并受到重點關注。在實際的奧司他韋合成中，該方法可以將整個合成過程維持在60min左右，合成的奧司他韋總收率平均為15%，奧司他韋產物合成的總體效率、質量理想。這種基于五步反應一鍋法的奧司他韋合成工藝關鍵內容如下：

①在三種催化劑（主要為甲酸、二苯基脯醇硅醚以及Schreiner硫脲）的支持下，α-烷基醛與硝基烯烴發生反應，此時所產生的反應為不對稱的邁克爾加成反應。依托這一反應的展開，邁克爾加成產物生成，且整個反應的立體選擇性始終保持在較為理想的水平。需要注意的是，前文所述的三種催化劑缺一不可，一旦缺少其中的某一種催化劑，則不僅反應速度會下降，反應選擇性、產率等也難以達到理想成效。②開展串聯的Michael-HWE反應。在叔丁醇鉀/乙醇體系中引入邁克爾加成產物以及丙烯酸乙酯衍生物，促使這兩個化學物質在該體系內完成反應；20min后，能夠提取出環己烯中間體。若是將上述反應過程放置于碳酸銫/氯苯體系實施，則獲取環己烯中間體所消耗的時間平均為3.5h，從這一角度來說，在奧司他韋合成工藝中納入叔丁醇鉀/乙醇體系具有極高的現實價值，是加速反應過程、縮短反應周期的必然選擇。③推動亞硝酸鉀鹽的質子化處理。利用三甲基氯硅烷在原位產生氯化氫，在溫度較低的條件下，可以獲取到硝基環己烯，且在該硝基環己烯中包含著5R/5S混合異構體。其中，不需要的5R異構體為主要產物，5R異構體與5S異構體的比例維持在0.8∶1的水平。④實施5R異構體的差向異構化處理。在保證TBAF（四丁基氟化銨）存在的基礎上組織微波反應，落實持續5min的微波照射，由此使5R異構體與5S異構體之間的比例達到平衡狀態。依托這樣的處理方式，雖然不能實現對5R異構體徹底向異構化處理，但是可以將兩種異構體（5R異構體與5S異構體）的比例調整至1∶1。⑤對硝基實施還原處理，促使其還原成為氨基。引入Zn粉/TMSCl體系的同時組織微波照射處理，持續時間保持在5min即可，此時即可實現將硝基還原成為氨基。在此過程中，如果使用常規方法（溫度維持在70℃），那么整個反應需要消耗的時間維持在100min左右。能夠看出，基于五步反應一鍋法的奧司他韋合成工藝的效率更為理想。

綜合來看，當前所提出且可以投入使用的奧司他韋合成工藝線路相對多樣，但是多數合成工藝內均需要投入包括奎寧、莽草酸等在內的特殊原料，或者是需要加入造價成本相對較高的催化劑支持反應。同時，從奧司他韋合成工藝操作步驟的角度開看，雖然相應反應工藝有所簡化，但是依然存在著合成步驟較長的問題，且奧司他韋總產率也難以達到理想水平。基于這樣的情況，持續探索、優化新的奧司他韋合成工藝線路極為必要，并同時保證奧司他韋合成的成本更低，速度更快，操作更簡單。

3 炔硒醚氫芳化反應的主要內容探究

3.1 炔硒醚的氫芳化反應分析

碳碳三鍵的氫鹵化作用較為常見，在過渡金屬催化的條件下，碳鹵鍵出現C-C鍵偶聯的概率更高。基于這樣的情況，鹵代烯烴在合成中的重要意義更為明顯。需要注意的是，對于碳碳三鍵來說，在其氫鹵化作用下所生成的鹵代烯烴產物會受到區域、立體異構的影響而難以完成分離處理與純化處理。基于此，落實高選擇性的合成受到更多關注，也是當前研究的重點內容。實踐中，可以將硫原子引入炔烴的末端位置，從而達到強化鹵代烯烴選擇性的效果。此時，受到Pd的催化影響，鹵代烯烴能夠與硼酸發生反應（一般為偶聯反應），從而實現烯基硫醚產物的生成；在Ni的催化支持下，前一操作中獲取到的烯基硫醚產物會與Grignard試劑發生化學反應，由此達到合成三取代烯烴的成效。

在上述合成三取代烯烴的過程中，必須要對二取代烯基硫醚實施氫鹵化處理，同時還要引入偶聯反應。基于這樣的情況，研究重點逐步轉向如下方向，即：在過渡金屬催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有機硼酸發生反應；在“一鍋法”的應用條件下完成炔硫醚的氫芳化反應，促使二取代烯基硫醚能夠直接生成。但是對相應優化條件展開分析與驗證，發現在過渡金屬催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有機硼酸的轉化率以及異構效果均難以達到預期水平。

對于硫與硒而言，兩者雖然屬于同族元素，但是在電負性等方面有著較為明顯的差異，相比較而言，硒所具備的電負性維持在較低水平；對比炔硫醚電子云密度以及炔硒醚碳碳三鍵電子云密度，能夠了解到，炔硒醚碳碳三鍵電子云密度保持在較高水平，基于此，炔硒醚的氫芳化反應實際速度要高于炔硫醚的氫芳化反應速度，整個反應過程的容易程度也更為理想。實踐中，在Fe、Ni等過渡金屬催化條件下，二取代烯基硒醚能夠與Grignard試劑發生化學反應，并由此實現三取代烯烴的合成。在進行對炔硒醚的氫芳化反應條件的優化中，也要依托上述反應原理為基礎展開 探究。

3.2 反應條件的優化

對于苯乙炔而言，其作為化工原材料極為常見，且獲取成本相對較低；對于有機硼酸試劑而言，其毒性始終保持在不高的水平，無論是在水中還是在空氣中均擁有良好的穩定性，所以在當前的實驗室分析中較為常用。基于這樣的情況，在展開對炔硒醚的氫芳化反應條件的優化過程中，可以將反應底物設定為苯硼酸、苯乙炔曬醚，由此為基礎落實對反應條件的對比與篩選，確定出最優炔硒醚的氫芳化反應條件。一般情況下，在添加劑設定為DPPP，即1，3-雙（二苯膦）丙烷的基礎上，磷配體產率最高可以達到94%的水平，而若是變換添加劑，那么磷配體產率均會表現出下降的趨勢；反應溫度在磷配體產率方面也有所影響，如果反應溫度表現出逐步提升的狀態，則磷配體的實際產率也隨之呈現出逐步上升的趨勢，但是，一旦反應溫度超出50℃（磷配體產率可以達到94%），那么在反應溫度繼續增高的情況下，磷配體實際產率也難以維持在逐步增加的情況；變更溶劑種類，發現無論是使用非極性溶劑（例如甲苯）還是極性溶劑（例如四氫呋喃），均難以達到較為理想的磷配體產率，只有在溶劑為1，2-二氯乙烷的條件下得到的磷配體產率才有所增高；變更催化劑，除Pd（OAc）2之外，其他催化劑條件下磷配體產率均難以維持在理想水平[3]。

總體而言，最優炔硒醚的氫芳化反應條件具體為：催化劑設定為Pd（OAc）2，濃度為10mol%；溶劑設定為1，2-二氯乙烷；添加劑設定為1，3-雙（二苯膦）丙烷；反應溫度控制在50℃；反應時間維持在12~16h即可。對該條件下的炔硒醚的氫芳化反應情況進行氣相檢測，發現氫芳化反應完全。

3.3 反應底物的擴展

在保持前文所述的最優炔硒醚的氫芳化反應條件的基礎上，出于對進一步優化炔硒醚的氫芳化反應成效的考量，需要拓展底物的適用范圍。在本次研究中，主要從炔基曬醚化合物與硼酸類化合物這兩方面入手展開分析與探究。

其中，對于炔基曬醚化合物而言，芳基取代基、烷基取代基均能夠在實際的炔硒醚氫芳化反應中表現出較為理想的區域選擇性特征。對于硼酸類化合物而言，其官能團兼容程度相對理想，在多數硼酸類化合物底物的條件下，炔硒醚氫芳化反應均能夠順利展開。但是，在此過程中，烷基取代的硼酸并未獲取到預想產物。另外，整個基于硼酸類化合物底物的炔硒醚氫芳化反應受到位阻效應的限制，通常情況下，當將底物設定為甲苯硼酸時，炔硒醚氫芳化反應的產率保持在75%左右；當將底物設定為鄰甲基硼酸時，炔硒醚氫芳化反應的產率保持在40%左右；當將底物設定為間甲基硼酸時，炔硒醚氫芳化反應的產率保持在42%左右。

4 結束語

奧司他韋有著較為理想的應用成效，在現階段的流感治療中也較為常用，因此有著較高的合成制備價值，相應合成工藝也需要進行重點探究與優化。目前，常使用基于莽草酸的奧司他韋合成、基于奎寧酸的奧司他韋合成、基于D-酒石酸二乙酯的奧司他韋合成、基于芳環的奧司他韋合成、基于不對稱Diels-Alder反應的奧司他韋合成以及五步反應一鍋法等合成工藝展開相應生產實踐，結合最優炔硒醚的氫芳化反應條件的確定與落實，實現了合成工藝的升級。