化學原料藥生產過程中的質量風險管理

郅慧航，鐘旭斌，黃麗麗

(珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

藥品最主要的特點為其對于患者治療的安全性和有效性。作為藥品的生產企業需要對其安全性和有效性負責，在藥品生產過程中必須要保證成品的質量。對于化學藥品，其中的最主要成分包括原料藥、輔料，其中對藥品的安全性和有效性影響最大的就是其中的原料藥[1]。化學原料的生產具備工藝復雜、過程危險、污染嚴重的特點，對生產過程中的人員、設備、物料、文件、環境等方面要求較高，因此，對化學原料藥生產過程中的質量控制顯得尤為重要[2]。在化學原料生產過程中需要提前識別和評估其中的風險因素，提前采取風險控制措施，以保證化學原料的產品質量。本論文結合質量風險管理理論，通過文獻研究法、調查研究法、理論演繹法，對化學原料藥生產過程中的質量風險進行探究。

1 化學原料藥生產過程中的質量風險識別及控制

為了保證化學原料藥生產過程的正常開展，在化學原料藥生產的實際工作中，化學原料藥生產的相關方需要及時發現和評估風險，采取正確有效的風險控制措施，以降低風險的發生可能性，避免不必要的損失。這就是化學原料藥生產過程中質量風險管理的風險識別、評估、控制過程[3]。

2 化學原料藥生產過程中的質量風險探究方法

2.1 文獻研究法

以化學原料、生產過程、質量風險等為關鍵詞，在數據庫或互聯網對與本研究相關的資料進行檢索，獲取和熟悉化學原料藥生產過程中質量風險研究的相關文獻。

2.2 調查研究法

通過訪談的形式，對行業內從事化學原料藥生產的管理者、工藝員、操作工對化學原料藥生產過程中存在的質量風險進行識別、評估，以明確化學原料藥生產過程中關鍵的質量風險因素。

2.3 歸納演繹法

結合化學原料藥生產過程中的實際情況，結合個人工作經驗以及參考文獻，歸納演繹提出化學原料藥生產過程中質量風險的應對策略。

3 化學原料藥生產過程中的質量風險因素

通過閱讀相關參考文獻，并對化學原料藥生產的管理者、工藝員、操作工進行訪談，可以將化學原料藥生產過程中的質量風險因素總結為人員、設備、物料、文件、環境5個方面。

3.1 人員風險因素

質量和生產操作人員流動性較大，人員數量不足、人員技術水平不高；質量和生產管理人員職責分工不夠明確，質量或生產過分干涉對方工作，企業負責人干涉質量管理人員行使質量管理職責[4]；培訓制度未按照實際落實、培訓內容不具備實操性、培訓檔案管理不規范，關鍵崗位人員，例如：質量檢驗人員、質量保證人員、生產操作人員、維修工、電工的培訓考核不及時，部分倉儲、質檢、生產操作及管理等方面人員不熟悉《藥品生產質量管理規范》(以下簡稱“GMP”)要求，崗位操作不熟練[5]。

3.2 設備風險因素

生產設備設計、選型不合理，不便于生產操作和維修保養；設備、管道標識不明顯、不正確；設備使用過程中，未懸掛設備狀態標識或標識內容錯誤。未完成設備及系統的驗證工作；部分生產設備儀器驗證資料不全，未以文件形式歸檔保存，或內容不完整、數據不真實[6]。生產或檢驗設備上需要定期校驗的儀表未如期校驗，沒有正規計量單位發放在有效期內的合格證書；部分生產設備未及時維修、未定期進行保養，或保養不到位；未建立生產、檢驗儀器的使用、維護保養等記錄，記錄內容不完整、不及時；生產設備、容器的清潔操作過程不符合操作規程，清潔未記錄操作日期、人員，甚至未建立清潔操作規程[7]。

3.3 物料風險因素

對于關鍵物料，未對供應商進行現場審計，審計報告內容不全面，缺少審計人員意見，評估證明材料不完整，供應商資料變更后未及時更新[8]；物料驗收、存儲、發放過程中未按照倉庫管理規定執行，執行過程中出現紕漏，儲存原輔料、包材的貨位卡填寫有誤，例如：內容不完整、填寫不規范，導致物料管理混亂，追蹤不到位；對于暫存在車間的物料、包材未按照規定進行發放、使用、回收；生產過程中產生的副產物、中間體、等未納入物料管理[9]。

3.4 文件風險因素

部分崗位、工序操作方法文件內容不合理，內容表述不詳細，可操作性不強；部分文件名稱不規范、無簽發日期、用詞不準確；記錄表格設計不合理，不便于內容填寫，沒有預留足夠空間[10]。例如：批生產記錄填寫不及時，無復核人簽名，批生產記錄部分內容不能反映實際操作情況、部分參數未記錄；化學原料生產過程中的中間體，儲存期限設置不合理或未規定儲存的條件、時間；對于物料的監測操作規程內容撰寫不具備可操作性，較為簡單，未及時修訂，物料的檢驗操作記錄不能夠真實的反應實際情況[11]。

3.5 環境風險因素

車間、檢驗室、倉庫等環境不整潔，面積偏小，與生產/檢驗規模不適應；對于公用的水、空調系統，未按照規定或未進行維護保養、清潔，相關記錄不符合管理規定，內容不完整；不同操作間的靜壓差不符合規定，無壓差指示裝置，不同相鄰區域之間壓差未記錄[12]。部分操作間無狀態標志，或標志內容不全，不能反映生產前后實際過程；生產清場不徹底，已清潔設備內表面留有粉末、溶液殘留；清場合格證填寫不規范、不完整。對于特殊的作業空間未進行合理配置，例如：倉庫未安裝溫濕度記錄儀器，記錄儀器未定期校驗，溫濕度記錄出現異常，未記錄原因和采取解救措施；稱量、氣流粉碎等產生粉塵較大的車間，無除塵、防止粉塵擴散的相關措施[13]。

4 化學原料藥生產過程中的質量風險應對策略

結合化學原料藥生產過程中的實際情況，結合個人工作經驗以及參考文獻，歸納演繹提出化學原料藥生產過程中人員、設備、物料、文件、環境風險的應對策略如下。

4.1 人員風險應對策略

人員配置方面，應配備足夠數量的化學原料生產的技術、操作、管理人員，相關人員工作能力、專業知識、學歷、資質應能夠與相應的崗位匹配；人員分工方面，應建立相應的崗位職責，明確企業各級機構、人員的工作要求，明確藥品質量最終責任人及其資質、能力和職責，保證質量授權人在履行產品放行職責時不被其他崗位人員干擾[14]。人員培訓方面，要制定崗位培訓制度，針對不同級別、崗位的人員針對性的制定培訓方案、計劃，完善人員培訓工作，使培訓工作具有全面性、實操性。

4.2 設備風險應對策略

廠房、設備、儀器、儀表等硬件的更新換代與調整，必須要滿足GMP、生產批量、工藝規程的相關要求，以保證藥品質量；設備、管道標識應明顯、正確，與實際生產狀態相符。設備及系統驗證工作應按照GMP要求開展，相關驗證資料撰寫正確，按時完整歸檔。設備儀器、儀表應邀請外部專業的計量部門開展定期校驗；生產過程中使用的儀器、設備、容器，應根據其特性建立相應的生產操作及清潔操作規程、操作記錄、使用日志。為了保證所有生產、檢測活動的可追溯性，操作規程、記錄在制定時，使用的相關術語應統一，避免發生歧義、記錄錯誤，同時相關文件應有專人復核、檢查，相關文件應根據實際情況進行合理的修訂、分發、存檔[15]。

4.3 物料風險應對策略

對于供應商審計，應建立合理的供應商審計制度、文件歸檔要求，保證物料、包材等供應商檔案齊全，不得出現丟失、缺失，應對供應商資料進行定期回顧，當供應商資料發生變化時應及時更替，對于生產過程中使用到的關鍵物料、包材，應進行現場審計。審計過程中應有審計方案，審計方案設計應全面，包括對方的生產條件、生產能力、質量體系等內容，審計報告應有人審核簽批。對于已經采購的物料、包材，需要檢測合格后才可入庫。物料在倉庫貯存過程中，應遵從倉庫管理制度，制定物料保存分類的標準及要求，物料應當按照要求分類保存，制定不同物料的代碼，嚴禁出現因為物料不同性質，例如：酸堿度、氧化還原等，導致物料不符合質量標準的情況。

4.4 文件風險應對策略

文件編制方面，應評估法規、指導原則、GMP期望達到的效果，結合產品生產過程中涉及的設備、工藝規程等實際情況，并以此為依據撰寫SOP，指導文件內容；撰寫文件命名及內容應完整、表述詳細，可操作性強[16]。在生產、檢驗活動過程中，一定要與現行批準的操作規程相一致，當相關的操作規程發生變更時，也應評估相應的風險因素，及時變更和發放，保證實際操作與管理規程相一致，對于操作過程中的相關記錄應完整、真實，符合規范要求。

4.5 環境風險應對策略

化學原料藥的生產區、倉儲區、質控區與行政區的布局要經過合理設計。各區域的設備需齊全，設備以外的功能性空間也應達到要求。空調等公用系統應按規定清潔、維修、保養，并如實正確記錄。生產/檢驗操作間應有狀態標識，標識內容完全、正確；生產活動結束后，應按照規定進行清場，清場合格證填寫應規范完整；不同操作間的靜壓差應符合規定，由壓差指示裝置，不同相鄰區域之間壓差應如實記錄；倉庫應保證良好的通風效果，有溫濕度指示裝置、記錄；應建立稱量、粉碎等車間防止塵埃產生和擴散措施。

5 結語

基于上述研究內容，化學原料藥生產過程中的質量風險因素主要體現在人員、設備、物料、文件、環境等方面，生產企業應做好質量風險管理體系建設，識別生產過程中可能存在的質量風險，明確工作重點和方向，抓住化學原料藥生產過程中的細節和關鍵環節，提前采取風險控制措施，持續完善質量風險管理體系，才能夠保證上市藥品的安全性、有效性，保障人民群眾的用藥安全。