帕金森病的中西醫分期論治研究進展※

任煒霞 劉 毅 武前福

(1. 上海中醫藥大學2020級碩士研究生，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院老年病科，上海 200071)

近年來,帕金森病(Parkinson's disease，PD)的發病率呈持續上升趨勢，并且隨著年齡的增長而增長。靜止性震顫為PD的一大主癥，且易被識別，因此中醫學將其歸于“顫證”范疇。該病以黑質多巴胺能神經元變性壞死和路易小體形成為病理特征，屬于慢性、進行性疾病，因此在發病的不同階段，具體的臨床癥狀及治療措施也有差異性。早期PD是指已經出現PD相關癥狀，但癥狀較輕，有時僅能患者自己察覺，或以非運動癥狀為主，可出現嗅覺障礙、焦慮和抑郁、睡眠障礙或自主神經功能障礙引發的癥狀，患者日常生活、社交、工作一般不受影響，屬改良Hoehn-Yahr分級1.0～1.5級[1]。中期PD是指PD癥狀和體征均逐漸加重，雙側肢體輕中度受累，可伴有姿勢障礙或明顯的姿勢不穩，患者生活雖受影響，但尚可自理，屬于改良Hoehn-Yahr分級的2～3級。晚期PD是指PD癥狀進一步加重，雙側肢體嚴重受累，患者只能臥床或依靠輪椅生活，左旋多巴類制劑一般已不足以維持其日常生活，屬于改良Hoehn-Yahr分級的4～5級[2]。目前，臨床尚無藥物或治療手段能夠逆轉或改變PD的病程進展,但通過科學合理的治療可以有效地控制癥狀?，F將近10年來中、西分期治療PD的研究進展綜述如下。

1 西醫分期治療

1.1 早期治療 以往有部分專家建議，早期PD如果癥狀較輕，不足以影響患者的日常活動，則可選擇暫不用藥[3]。但《中國帕金森病治療指南》第三版和第四版中均明確指出，PD一經診斷，當盡早治療，這不僅能改善癥狀，而且還可延緩病情進展[4-5]。另有研究表明，早期PD患者，其多巴胺神經元和多巴胺神經遞質已經損傷，并開始出現相應的臨床癥狀，因此不少專家提出了早期干預治療的觀點，許多研究也證明，早期干預治療可以提高臨床療效，優化統一帕金森病評定量表(UPDRS)評分[6-7]。

針對有癥狀的早期PD患者，藥物治療以左旋多巴、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑、金剛烷胺和抗膽堿能藥為主，其中左旋多巴為最有效和最常用的藥物[8]。但是長期使用左旋多巴后可出現明顯的“開關現象”“劑末現象”，并產生相關副反應如異動癥[9]。

1.2 中晚期治療 中晚期PD的治療是在對癥改善運動癥狀的同時，積極應對非運動癥狀和服用藥物產生的并發癥和副反應。具體可通過調整藥物種類、劑量及服藥次數來實現，還可通過手術治療改善癥狀。

1.2.1 運動并發癥的治療 PD患者服用復方左旋多巴后最常見的副反應為“劑末現象”，這也是該病治療過程中較為棘手的問題。其具體應對措施有：①不增加左旋多巴的每日服用總劑量，可增加每日服藥次數，每次藥物劑量相應減少；②用控釋劑替換常釋劑，從而延長藥物作用時間；③加用長半衰期的多巴胺受體激動劑或兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑以加強對紋狀體持續性的多巴胺能刺激等。針對PD另一常見副反應“異動癥”，可通過減少左旋多巴的每次服用劑量，適當加用多巴胺受體激動劑或兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑等措施來緩解。若之前服用的是控釋劑，則可改為常釋劑，避免產生累積效應。

1.2.2 非運動癥狀的治療 PD常見的非運動癥狀有精神障礙、感覺障礙、睡眠障礙和自主神經功能障礙。對于出現幻覺等精神癥狀可減少或停用容易導致精神癥狀的某些藥物，如金剛烷胺、司來吉蘭等的劑量或停用對于改善癥狀有一定效果。若通過調整藥物而臨床效果不太理想，則提示精神障礙可能由疾病本身所導致，建議精神科明確診斷，酌情予以氯氮平或喹硫平。

感覺障礙中最常見的是嗅覺減退、不寧腿綜合征、疼痛麻木。若“開期”疼痛麻木減輕甚至消失，“關期”又出現，則提示癥狀是由PD所致，可通過用藥以延長“開期”來改善。

睡眠障礙主要包括快速眼動期睡眠行為異常、白天過度嗜睡、失眠。以上癥狀若與夜間PD的癥狀具有相關性，則可加用左旋多巴控釋劑、多巴胺受體激動劑或兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑，或可選用鎮靜安眠藥。其中，快速眼動期睡眠行為異常可選用氯硝西泮。

便秘、泌尿障礙和體位性低血壓是PD最常見的自主神經功能障礙癥狀。對于便秘，可通過增加纖維的攝入來改善，無效或效果不佳者可予以乳果糖、導瀉藥物、促胃腸動力藥等。泌尿障礙之尿頻、尿急、尿失禁，可應用奧昔布寧等外周抗膽堿能藥；排尿障礙可適當予以膽堿能制劑，尿潴留者可采用導尿術。體位性低血壓者可考慮服用米多君等α-腎上腺素能激動劑治療[10]。

2 中醫藥分期論治

2.1 中藥治療

2.1.1 早期 鮑遠程教授認為,PD的病機主要是肝腎虧虛，該病以中老年人多見，年高則腎陰始虧，因肝腎同源，肝陰亦始不足，陰液虧損，無以滋養筋脈，故見震顫；另陰液不足，水不涵木，風從陽化，則亦致震顫。早期多見風、火、痰、瘀所致之實證，故當以祛邪為主，治以熄風、降火、滌痰、化瘀，并創制了專用于治療PD早期的方藥抗震止痙膠囊(藥物組成：熟地黃、何首烏、當歸、丹參、地龍、雞血藤、白芍、木瓜、舒筋、天麻、鉤藤、僵蠶、蜈蚣、全蝎)，以滋補肝腎，活血化瘀、祛風通絡[11]。周文泉教授根據PD的臨床癥狀，將其分為以顫為主、以痙為主和顫痙并存3種，病變主要累及腎、肝、脾，主要病變部位為筋膜，屬本虛標實之證，肝腎不足為發病之本，痰瘀交結為病理基礎，筋脈失養是病機核心，脾臟虛弱也是發病關鍵，其中PD早期多屬肝風內動證，方用鎮肝熄風湯加減以鎮肝熄風，舒筋止顫[12]。馬云枝教授從肝、脾、腎虛損立論，認為PD的致病關鍵為風、痰、瘀，治療上以養肝健脾益腎為主，熄風化痰、活血化瘀為輔，并強調中西醫并重的治療原則，并根據PD的臨床癥狀和病情演變，將其分為穩定期、進展期和波動期三期，穩定期治療以健脾化痰為主，藥物常選用黃芪、白術、山藥、茯苓等[13]。馬琳等[14]從濕熱毒邪角度出發分析認為，早期PD存在濕熱毒邪為患，臨床表現為如頭屑垢積、面塵脫色，甚則面微有塵，治療以固本培元、補益肝腎與清熱解毒、利濕泄濁并施，并自擬四土湯(土茯苓、土大黃、土貝母、土牛膝)化裁治療。陳克進教授認為，PD為本虛標實之證，提出了由虛致病的觀點，PD早期治療當以健脾化痰為主，本在健脾益氣，標在平肝熄風，該期證型多為痰熱動風型和風陽內動型，分別以導痰湯加減和天麻鉤藤飲合鎮肝熄風湯加減[15]。何建成教授通過對中醫文獻的研究，歸納整理了不同醫家分期論治PD的經驗方法，并結合自身臨床實踐經驗，對PD的病因病機、治療等提出了自己的見解，認為PD是在臟腑虛損、七情失調等因素作用下，引動肝風，損傷腦絡，致肝、脾、腎三臟受損而發病，以肝腎虧損，臟腑功能失調為本，風、火、痰、瘀為標，且瘀、毒為主要病因，其中PD早期以肝腎陰虛、虛風內動為主，該期癥狀較輕，臨床多選用補虛養陰的藥物，如黨參、黃芪、西洋參、山茱萸等，此外該期以“毒”“瘀”致病為主，故當選用活血化瘀藥物，如當歸、丹參、川芎之品[16]。裘昌林認為，PD在臟屬肝，病理因素屬風，肝腎陰虛，肝風內動，筋脈失養是其基本病機，同時還夾痰、夾瘀、夾火，虛中夾實，虛實夾雜，早期以風陽上擾，肝腎不足，痰熱動風多見，本虛現象不明顯，治以清熱熄風化痰為主，多選用天麻、鉤藤、石菖蒲、遠志、膽南星等藥物[17]。吳標教授認為，PD是肝-脾-腎三臟病變漸進性加重的過程，早期出現震顫之肝風證，中期出現肌肉強直之脾弱證，后期出現靜止癱瘓的腎精虧虛證，其中早期治以平肝潛陽熄風為主，輔以活血養血，方選天麻鉤藤飲加減及八珍湯加減[18]。

此外，還有不少中醫藥治療早期 PD的臨床研究。如董新剛等[19]以熄風震顫方(藥物組成：龜版、制何首烏、水蛭、僵蠶、石菖蒲、川芎、桃仁等)聯合吡貝地爾治療早中期PD 40例，并與吡貝地爾治療40例對照觀察。結果顯示，治療組有效率為77.5%，對照組為52.5%，治療組高于對照組(P<0.01)。羅春雷等[20]將72例早中期PD患者隨機分為多巴絲肼片治療組及中醫辨證治療組，每組各36例。多巴絲肼片治療組單獨給予多巴絲肼片治療，中醫辨證治療組在多巴絲肼片治療的基礎上加用滋腎定顫湯(藥物組成：生地黃、 熟地黃、肉蓯蓉、知母、制何首烏、白芍、鉤藤、地龍、蜈蚣、丹參、黃芪、炙甘草)治療。結果，中醫辨證治療組總有效率為80.6%，顯著高于多巴絲肼片治療組的58.3%(P<0.05)。劉曉玲[21]以健脾益腎活血方(藥物組成：黃芪、白術、當歸、柴胡、天麻、熟地黃、山茱萸、枸杞子、山藥、川芎、丹參、白芍、三七、甘草)聯合多巴絲肼片治療早期PD患者42例，并與多巴絲肼片治療42例對照觀察。結果顯示，觀察組UPDRS各項評分和主要癥狀評分均低于對照組(P<0.05)。黃少東等[22]以加味五虎追風散(藥物組成：大地棕根、全蝎、天麻、僵蠶、蟬蛻等)治療腎虛血瘀型早期PD 40例，并與多巴絲肼片治療40例對照觀察。結果顯示，觀察組肢體震顫、運動徐緩、精神萎靡等證候積分改善及帕金森病生活質量量表(PDQ-39)評分改善均優于對照組(P<0.05)。

2.1.2 中期 鮑遠程教授認為，中期PD虛實并見，肝、脾、腎均有虛損，脾氣虧虛，津液無以化生以濡養筋脈；另肝陰不足，腎精虛損，精血兩虧則虛風內動，故見震顫之癥，臨床治療以氣血雙補之定振丸、補益肝腎之大定風珠、二仙湯為基礎組方, 注重扶正培本，兼顧調理脾胃以助后天，同時強調采用中西醫結合的治療方法，西醫控制運動癥狀，中醫重點改善非運動癥狀及左旋多巴導致的并發癥[11]。周文泉教授認為，中期PD多見痰熱動風型和氣滯血瘀型，分別以導痰湯化裁、血府逐瘀湯或身痛逐瘀湯化裁治之[12]。馬云枝教授主張PD波動期當平肝熄風，化痰通絡，依病情配伍育陰潛陽、養血柔肝之品，藥物常選用天麻、鉤藤、生龍骨、生牡蠣等[13]。陳克進教授認為，中期PD所生內風、頑痰致氣機不暢，血脈瘀阻，故以氣滯血瘀為主證，治療當以滋補肝腎為本，兼以豁痰化瘀，佐以平肝熄風、育陰潛陽、養血柔肝之品，若該期風證較輕，則應注意理氣活血，選以血府逐瘀湯合天麻鉤藤飲加減為主[15]。何建成教授提出中期PD以氣陰兩虛為主,故在治療上應陰陽同補,補氣養陰,藥物可選用阿膠、龜版、黨參、西洋參、黃芪、熟地黃、枸杞子、狗脊等，亦可加用熄風止痙之全蝎、僵蠶、蜈蚣，滋陰潛陽之鱉甲，活血通瘀則可選用水蛭、穿山甲、土鱉蟲等[16]。裘昌林認為, 中期PD患者癥狀已明顯，單用中藥起效慢，力量單薄，可聯合西藥治標、中藥固本，處方時多加用健脾化濕之品，以顧護后天之本的同時，還可減少西藥導致的胃腸道反應[17]。吳標教授認為，脾氣失養，清陽不升，腦竅失養及脾失健運，水谷不化，精微不生，四肢肌肉無以濡養或痰濁內生，凝聚于四肢關節是中期PD的主要病機，治療多選用半夏白術天麻湯加芍藥甘草湯治療[18]。

2.1.3 晚期治療 鮑遠程教授認為，晚期PD以脾腎陽虛為主的虛證多見，故治療上采用陰陽雙補之法，多以地黃飲子為主方隨癥加減；另外，此期屬病程晚期，臟器虛損則氣運無力，而致氣血瘀阻,痰濁阻滯，故治療時應輔以活血化瘀、化痰泄濁之法[11]。周文泉教授提出晚期PD多見髓海不足、腎陽虛衰、氣血兩虛證，分別治以大定風珠化裁、地黃飲子化裁、大補黃芪湯(藥物組成：黃芪、黨參、炒白術、茯苓、川芎、當歸、熟地黃、山茱萸、五味子、肉蓯蓉、肉桂、防風、珍珠母)加減，此外周文泉教授認為PD整個病程中均與風有著密切關系，故多用蜈蚣、全蝎等蟲類藥物搜風剔絡，同時又指出該類藥物多溫燥，故不可長用[12]。馬云枝教授主張進展期PD需肝、脾、腎三臟并治，尤重視腎精的虧虛，藥物常選用益智、菟絲子、桑寄生等補腎之品，此外他主張該病屬于慢性疾病，需長期服藥，故在臨床要重視守方原則，使藥物更好的奏效[13]。陳克進教授認為，PD后期病變累及肝、脾、腎三臟，故當三臟并治，尤以益腎為重，該期多屬肝腎不足型和氣血虧虛型，分別主以熄風定顫湯加減和八珍湯合天麻鉤藤飲加減[15]。何建成教授認為，晚期PD以陰陽兩虛、痰瘀毒互結為主,該期患者臨床癥狀加重，日常生活受到嚴重影響，故宜選擇多途徑治療方式,中藥多選用補虛養陰藥物，如黨參、黃芪、西洋參、阿膠、熟地黃等；解毒散結多選用全蝎、僵蠶、蜈蚣、山慈菇等，破血逐瘀藥物多用水蛭、穿山甲、川芎、鬼箭羽、土鱉蟲等，此外何建成教授還創立了治療PD的基礎方復方地黃方(藥物組成：熟地黃、白芍、鉤藤、珍珠母、丹參、石菖蒲、全蝎)，經臨床運用確有較好療效[16]。裘昌林認為，晚期PD患者氣血虧虛、肝腎陰虛已極度突出，甚至腎陰陽兩虛，治當重視補益肝腎以扶正為主，氣血虧虛者，佐以人參、黃芪、白術、甘草、當歸、熟地黃等滋補肝腎，益氣養血，腎陽不足者加巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿、仙茅等，腎陰不足者加山茱萸、熟地黃、黃精、龜甲等調補陰陽[17]。吳標教授認為，晚期PD肝、脾、腎三臟皆虛，出現諸多變證，臨床治療應以涵木疏土滋水、熄風補精填髓為主，兼顧三臟，方選地黃飲子和左歸丸、右歸丸等加減[18]。

綜合各醫家的理論來看，PD為本虛標實之癥，病機以肝腎不足為主，其主要病因是風、火、痰、瘀、虛，主要病位在肝、脾、腎、經絡，病性要素以陰虛、動風、氣虛、血瘀等為主[23-25]。早期以邪實為主，或可累及脾腎而有脾腎氣虛見癥；中期邪實亦甚，正氣始虧，邪正交爭，氣機不利，故多見痰熱、氣滯、血瘀諸癥；后期則以正氣虛為主，病變可累及肝、脾、腎三臟，最終至陰陽兩虛之證。在治療方面，醫家多主張中西醫結合治療方法，并強調早期治療的重要性，以有效緩解病情，延緩進展。

2.2 針灸治療 針灸療法可調節機體免疫功能，抑制DA神經元凋亡，恢復線粒體功能等，治療PD療效突出[26-27]。

2.2.1 早期治療 陳楓等[28]以“顱底七穴” [風池 (雙) 、完骨 (雙) 、天柱 (雙) 、啞門]針法治療早期PD 61例，并與多巴絲肼片治療53例對照觀察。結果顯示，針刺組總有效率為86.89%，高于對照組的75.47%(P<0.05)。姜海偉等[29]在“顫三針”(四神針、四關、風池) 的基礎上加豐隆、中脘、陰陵泉三穴，施以提插瀉法治療早期PD對患者癥狀改善明顯。李曉敏等[30]在運動療法的基礎上采用頭針(取穴：舞蹈震顫區、頂區、前頂區、枕下區)長留針(3 h)治療早期PD 40例，并與運動療法治療40例對照觀察。結果顯示，觀察組患者步寬、步長高于對照組(P<0.05)，步速快于對照組(P<0.05)，平衡能力評分及日常生活能力評分均高于對照組(P<0.05)。

2.2.2 中晚期治療 董珺等[31]以秦氏“頭八針”(雙側風池、頭臨泣、率谷及百會、印堂)，配肩髃、曲池、太溪、太沖、足三里、關元等穴治療中晚期PD患者30例，總有效率達80%。張瑜等[32]采用針灸(取天樞、氣海、歸來、支溝、足三里、上巨虛等穴位)治療PD中晚期便秘35例，治療后便秘癥狀積分較治療前下降(P<0.05)。 劉勇等[33]以頭針(取雙側運動區、雙側舞蹈震顫區)聯合華佗夾脊穴治療中晚期PD 30例，并與常規針刺治療40例對照觀察。結果顯示，治療組Hoehn-Yahr分級改善優于對照組(P<0.05)，UPDRS評分低于對照組(P<0.05)。

3 總結與展望

綜合來看，分期論治對PD癥狀的改善以及延緩疾病進程等都有較為明顯的作用，中西醫在不同發病階段發揮著各自獨特的優勢，各有側重又相輔相成，中醫藥可用于PD的治療全程。結合現有研究及中醫醫家的治療經驗，中西醫結合治療PD的策略大致可以總結為以下幾點：①早期PD以中醫藥治療為主[34]；②隨著左旋多巴療效的減退，加用中藥可減少或延緩西藥增量過快、過頻，并可減少西藥的毒副反應；③針對PD的非運動癥狀，以中醫綜合治療為主要治療手段；④對于中晚期患者，應當強調整體治療，調理體質，減輕并發癥，提高生活質量。

中醫醫家的臨床經驗和研究表明，PD早期以風、火、痰、瘀等實邪致病為主，正氣虧損尚不顯，因此治療多以祛邪為先，但也應注意顧護正氣，所謂“正氣存內”則“邪不可干”。另考慮到疾病后期可損及脾、腎，故早期亦要兼顧脾腎，以養先后天之本，控制病情傳變。此外，以“顱底七穴”和“顫三針”為代表的針刺療法對早期PD亦有明顯的療效，這也進一步證明了中醫藥治療PD的臨床有效性。

PD的患病率在逐年上升，其中非運動癥狀和運動并發癥是造成殘疾的原因，應予以重視。目前的研究集中于疾病生物標記物的識別，以正確和及時的診斷，從而采取更有效的療法[35]。但是基于已有的研究，不難認識到PD的治療和研究還有很大的提升空間：①雖然許多臨床研究都證明中醫藥能夠延緩PD進展，但具體評定指標幾乎沒有文章論述和涉及。②缺少采用循證醫學方法，組織隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計評價中醫綜合療法延緩PD病程進展的臨床療效方面的研究，有待進一步完善。