超聲內鏡在胰腺疾病診治中的應用

郝元震，程 芮，張澍田

首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化分中心，北京 100050

1 前言

超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）是在內鏡技術協助下將微型超聲探頭深入到消化道管腔近距離掃查消化道及鄰近臟器并實時傳回高分辨率超聲圖像的一類技術，相較于傳統超聲，EUS可除外消化道氣體或骨及肌肉干擾的優勢。近年來，超聲內鏡在消化系疾病的診斷及治療方面發揮了愈加重要的作用，對于胰腺疾病而言，EUS的應用逐漸從單純協助診斷發展至介入性鏡下治療的重要手段。各類EUS診療手段的發展在不同胰腺相關炎癥或實性病變的管理中存在不同應用效益。

2 發展歷史

EUS對于胰腺相關疾病的診斷發展是多維度的。EUS引導下細針穿刺抽吸/活體組織檢查術（EUSguided fine－needle aspiration/biopsy，EUS－FNA/B）指在EUS引導下經細針穿刺以得到組織細胞或活檢病理標本的技術，首次于1992年由Vilmann等［1］應用于胰腺囊性病變的診斷，并由此不斷發展。為評估消化系實質臟器及其鄰近淋巴侵襲或組織粘連以初步判斷病變類型，EUS彈性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUS－EG）技術得到發展，并作為EUS－FNA/B的輔助診斷工具，通過選取最可疑的區域以提高活檢的準確性［2］。1995年，Kato等［3］提出對比增強EUS（contrastenhanced endoscopic ultrasonography，CE－EUS）以實現EUS引導下胰腺癌定性、分期以及評估相關血管受累情況，貼合傳統CT或MR技術對胰腺惡性病變的輔助診斷價值。就觀察靶器官病灶內部血運，CE－EUS逐漸發展為多普勒對比增強EUS和諧波對比增強EUS，前者通過多普勒增強信號評估胰腺病灶血運情況以獲得良惡性初步評判，諧波對比增強EUS在前者的基礎上增強對慢速微血管的觀察效益，得到更加清晰的病變微血管病變內灌注圖像，提高了胰腺病變精確度，使得消化道腔內輔助判斷胰腺癌分期及血供情況成為可能［4］。共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）作為新興技術，可分為探針型CLE及細針型兩類，前者主要應用于膽管疾病檢測，后者主要應用于胰腺囊性腫瘤、胰腺腫塊及周圍淋巴結相關檢測［5］。

EUS對于胰腺疾病的治療分為針對實性病變或姑息方法。Grimm等［6］在1992年首次提出了應用EUS引導下引流治療胰腺假性囊腫，克服了經皮穿刺引流的高胰腺炎復發率、術后高感染率與死亡率等問題。其后，針對于EUS引導下胰腺穿刺引流術的技術進步主要在支架方面，包括塑料支架及金屬支架，后者又可分為半覆膜、全覆膜及自膨式金屬支架3種［7］。其后EUS逐漸發展至針對病變腔內侵入治療進程，EUS引導下消融治療為其突破性階段，發展出包括EUS引導下無水乙醇消融（EUSguided ethanol ablation，EUS－EA）、EUS引導下射頻消融（EUS－guided radiofrequency ablation，EUS－RFA）、EUS引導下混合式低溫消融（EUS－guided cryothermal ablation，EUS－CTA）、EUS引導下光動力治療（EUS－guided photodynamic therapy，EUS－PDT）及EUS引導下激光消融（EUS－guided laser ablation，EUS－LA）在內的多種術式。Gan等［8］較早提出了無水乙醇消融胰腺囊性腫瘤和胰腺神經內分泌腫瘤的術式，EUS－EA借助EUS定位準確，對鄰近器官損傷較小。EUS－RFA是指借助EUS引導的高頻電流探頭釋放熱量使目標組織產生凝固性壞死，進而消融病灶的一類新型技術［9］。相對于RFA的熱消融手段，混合雙極冷凍探頭被發現也可將射頻術與低溫誘導相結合，進而發揮抗腫瘤作用，EUS－CTA即運用了此類原理，并由Petrone等［10］第一次運用。其后多種形式的消融方式逐漸與EUS相結合，并得到發展。EUSPDT由Choi等［11］于2015年首次運用，原理是EUS引導光敏藥物照射靶組織以生成氧自由基以促進細胞凋亡，將其應用在晚期胰膽管局部惡性腫瘤患者中，并驗證了其有效性。2018年，Di Matteo等［12］又將激光結合到EUS技術中，率先開展了EUS－LA技術。21世紀以來，超聲內鏡相關腫瘤靶向治療開始逐漸發展，EUS引導下腫瘤內細針注射（EUS－guided fine needle injection，EUS－FNI）是其重要組成部分，以其減少全身放射暴露、減小靶向藥物副作用與提高病灶內藥物濃度的優點，被應用于外科手術前縮小腫瘤范圍，或作為伴有全身轉移的晚期胰腺癌的姑息治療，其具體應用可涉及包括藥物化學治療、免疫靶點治療、溶瘤病毒治療和腫瘤內植入等多方面［13］。針對腫瘤放射療法，繼EUS－FNI的基礎上又發展出EUS引導下立體定向放射治療與EUS引導下放射性粒子植入術，均為在EUS的輔助下運用多種形式針對胰腺腫瘤組織進行定向放射治療，同時力求對周圍組織的損傷降至最低的手段。隨著晚期胰腺癌患者對于鎮痛的要求不斷提高，EUS引導下腹腔神經叢阻滯術（EUS－guided celiac plexus neurolysis，EUS－CPN）通過注射無水乙醇等溶液消融腹腔神經叢等感覺神經結構，緩解了胰腺劇烈疼痛，是晚期胰腺癌有效姑息治療的重要手段［14］。

3 現狀及發展分析

3.1 EUS作為診斷手段現狀

現階段EUS作為診斷手段已發展進入較為完善的階段。針對慢性胰腺炎的相關管理，EUS標準與組織學異常具有良好的相關性，與ERCP相比具有良好的敏感度，在診斷慢性胰腺炎方面具有可檢測到胰管和胰腺實質的細微變化及嚴重程度的優勢，且相對安全［15］。傳統標準慢性胰腺炎診斷包括9個EUS特征，每個特征賦予相同的權重，其中有四項胰腺實質特征（高回聲灶、強回聲帶、小葉化、胰腺囊腫）和五項導管特征（主胰管擴張、胰管邊緣不規則、胰管邊緣高回聲、可見胰管側分支、胰管內結石），2020國際共識指出，如同時具備3～5條特征，則可有力地支持慢性胰腺炎的診斷［15］。

針對胰腺囊腫相關超聲內鏡診斷，多種技術發揮了不同的作用。內鏡在胰腺囊性腫瘤診斷中的作用，主要是利用EUS形態學區分胰腺假囊腫、導管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）、黏液囊性腫瘤。假囊腫可見到消聲、厚壁、罕見的局部炎性結節；IPMN可見主胰管或側支擴張，可能表現為分隔囊腫或固體成分；黏液囊性腫瘤呈大囊性，偶有分隔，惡性時周圍鈣化、固體成分和局部腺瘤樣改變［16］。一項對231 373例患者進行的薈萃分析［17］發現，壁結節、主胰管擴張、隔壁增厚以及放射學或EUS成像上囊腫大小＞3 cm是惡性IPMN的獨立預測因子。區分上皮性（腫瘤性）囊腫壁結節和黏液性（非腫瘤性）囊腫壁結節對于正確風險分層胰腺囊性新漿至關重要。一項盲法研究［18］發現，與周圍實質相比，囊內黏液的EUS成像顯示為平滑、清晰的高回聲邊緣，中心呈低回聲，這一特征有助于區分黏液和真正的上皮結節，后者邊界不清，中心呈高回聲。

3.1.1 EUS引導下細針穿刺抽吸/活體組織檢查術（EUSFNA/B） EUS的獨特優勢在于其對囊液和軟組織進行FNA的能力［19－20］。對于EUS－FNA，多個指南共識強調了EUS對于偶然發現的、有相應臨床表現的主胰管擴張＞2.5 cm的胰腺囊腫的評估，推薦行EUS－FNA以鑒別胰腺囊性疾病，其獨特優勢在于，它能夠通過從囊液樣本中檢測的生化標志物來區分黏液性和非黏液性病變。這有助于許多病例的具體診斷［20］。EUS－FNA/B對病灶的特異度、敏感度及準確度等定性診斷不受病變大小影響［21］。近二十年相關文獻總結，其診斷胰腺腫瘤的特異度為95%～100%，敏感度為90%～95%［22］。EUSFNB在獲取胰腺實性病變樣本充足性（OR＝1．83，95%CI：1．27～2．64）、診斷準確度（OR＝1．62，95%CI：1.17～2.26）及胰腺神經內分泌腫瘤取材樣本的Ki－67標記指數分級陽性率（OR＝1．51，95%CI：1．21～1．71）方面均優于EUS－FNA［23－24］。EUS－FNA/B廣泛應用于臨床，已成為胰腺相關EUS診斷操作中重要術式。

3.1.2 EUS彈性成像（EUS－EG） Zhang等［25］分別以定性及定量EUS－EG匯總了19項共含1687例胰腺腫塊患者的研究，結果示EUS－EG鑒別惡性腫塊的敏感度為96%～98%，特異度為61%～63%，為臨床EUS－FNA/B無法明確的胰腺病變提供了一種有效的補充檢查方法。但更多的EUS－EG相關操作進程有待規范化和標準化［26］。

3.1.3 對比增強EUS（CE－EUS） CE－EUS應用超聲造影劑將EUS得到發展，現行二代超聲造影劑和寬帶換能器的增強諧波超聲造影可以顯示微血管和實質灌注，通過生成時間－強度曲線，可實現定量分析EUS過程中探及的血管密度，有助于胰腺病變的特征描述。由于病變的低強化，CE－EUS可以檢測胰腺腺癌，其敏感度為94%，特異度為89%［27］。CH－EUS在對≤2 cm的小病變的鑒別診斷方面優于多層CT掃描。作為EUS－FNA/B手段的補充，可識別EUS－FNA/B靶點和EUS－FNA/B結果為假陰性的病變，并逐漸發展為可助于區分惡性和良性淋巴結病的內鏡手段［28］。

3.1.4 共聚焦激光顯微內鏡（CLE） 細針型CLE目前多用于聯合傳統輔助檢查手段明確胰腺囊性病變亞型診斷，提高診斷的準確度和特異度，但由于受內鏡醫師操作影響較大，診斷結果及病變異質性較大，其對于胰腺囊性病變的診斷價值有待進一步循證探究［29］。一項研究［5］顯示，對于胰腺囊性病變，基于CLE下上皮絨毛結構與胰腺囊性腫瘤相關性（P＝0.004），細針型CLE診斷敏感度為59%，特異度為100%，陽性預測值為100%，補充了EUSFNA/B陰性預測值較低的不足，提示細針型CLE可能為一種理想的胰腺惡性腫瘤的除外性診斷術式。

3.2 EUS在治療方面現況

治療方面，針對胰腺炎癥、胰腺實性病變及晚期胰腺癌的姑息治療，各類EUS相關術式發展現況如下。

3.2.1 EUS引導下引流 對于胰腺炎形成胰腺假性囊腫的治療，多項研究［30－31］證實了EUS引導下引流方法較傳統經皮造瘺引流術式所導致復發性胰周積液的概率更低、治療成功率更高的優點。就新型材料支架治療及預后效果而言，金屬或塑料支架引流的成功率、手術并發癥發生率和復發率比較，差異無統計學意義［32］。一項研究［33］分析了125例經EUS引導的胰腺假性囊腫引流患者情況，結果顯示傳統管狀金屬支架及雙喇叭口自膨式金屬支架引流效果一致（98%vs 97.4%，P＝1.0），但后者的短期觀察內并發癥少（14.6%vs0，P＝0.001），且不需額外置入塑料支架。另一項回顧性研究［34］分析了120例合并感染性壁狀壞死（WON）和/或器官衰竭的危重胰腺囊腫形成患者，得出雙喇叭口自膨支架組的臨床成功率顯著高于雙豬尾支架組（100%vs 73.9%，P＝0.02），手術時間顯著縮短［（16.28±4.4）min vs（44.39±10.7）min，P＜0.000 1］。

3.2.2 EUS引導下消融治療

3.2.2.1 EUS引導下無水乙醇消融（EUS－EA） EUSEA現階段主要用于胰腺假性囊腫、胰腺神經內分泌腫瘤的治療，是公認的較為成熟的術式。在治療胰腺癌方面，目前主要針對姑息鎮痛方面開展，一項回顧性研究［35］通過納入123例患者評估了EUS－EA對胰腺癌治療的效果，結果示聯合EUS－EA與CPN治療組在疼痛緩解方面明顯優于單純治療組。

3.2.2.2 EUS引導下射頻消融術（EUS－RFA） EUSRFA也主要用于胰腺假性囊腫、胰腺神經內分泌腫瘤的治療，一項多中心前瞻性研究［36］應用EUS－RFA治療30例神經內分泌腫瘤（直徑＜2 cm）和胰腺囊腫，結果提示短、長期并發癥發生率較低，被認為是安全的。但由于急性胰腺炎、鄰近臟器熱損傷等不良事件以及技術的限制，EUS－RFA在胰腺腫瘤治療中的應用尚未普及。

3.2.2.3 EUS引導下混合式低溫消融（EUS－CTA） Arcidiacono等［37］通過對22例晚期胰腺癌患者行EUSCTA，得到術式成功率約72.8%，中位生存期為6個月，未觀察到余不良反應，提示EUS－CTA是一種具有一定潛力的胰腺癌針對性治療方式。

3.2.2.4 EUS引導下光動力治療（EUS－PDT） Dewitt等［38］進行了一項單中心前瞻性研究，對納入12例晚期胰腺癌患者行EUS－PDT聯合紫杉醇或吉西他濱的綜合治療，結果在6例患者中可見腫瘤局灶性壞死，2例患者的術后病理提示其中1例得到完全緩解，未見不良事件發生。Choi等［11］通過納入4例患者的EUS－PDT術后隨訪，平均腫瘤壞死面積4 cm3，術后5個月隨訪未發現不良事件。作為晚期胰腺癌的姑息治療方法，EUS－PDT尚未獲得較多的臨床數據支持，但現階段研究提示其針對胰腺癌治療是安全可行的。

3.2.2.5 EUS引導下激光消融（EUS－LA） 一項回顧性研究［12］分析了9例化療無效的不可切除胰腺導管腺癌患者，接受EUS－LA后提示功率設置為4 W/1000 J時，消融面積最大，中位總生存期為7.4個月。其后，Lim等［39］又采用1064 nm激光系統輸出5 W激光，發現EUS－LA對靶組織消融直徑與總能量傳遞呈線性相關，有效消融面積最初隨著總能量的輸送而增大，在600 J時達到飽和。

3.2.3 EUS引導下腫瘤內注射 一項由梅奧醫學中心設計的前瞻性研究［40］評估了EUS引導下腫瘤內注射吉西他濱治療胰腺癌患者的有效性及安全性，通過對納入36例不可切除的胰腺癌患者行EUS－FNI，得到25%部分緩解率，10.4個月的中位生存期，分析6、12個月及5年的生存率分別為78%、44%和3%，未觀察到不良反應。主要圍繞腫瘤內注射的藥物種類，更多的研究又相繼開展。一項行EUS引導下腫瘤內注射混合淋巴細胞治療的研究［41］通過納入8例晚期胰腺癌患者開展，獲得13.2個月的中位總生存期。減毒溶瘤腺病毒（ONYX－15）可以在胰腺惡性細胞中選擇性復制從而誘導凋亡發生，通過EUS引導注射ONYX－15聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌被開展，現階段為止，另外開展的還包括TNFerade（攜帶人TNF－a基因的腺病毒載體）和HF10（單純皰疹病毒－1型突變產物），以上三類方法得到中位生存期分別為7.5個月［42］、10個月［43］和15.5個月［44］。

3.2.4 EUS引導下放射性粒子植入術 EUS引導下在胰腺惡性腫瘤附近植入放射性粒子，以精準定位（深度＜1.7 cm）行放射性治療，現階段多應用碘－125作為放射粒子，因其半衰期較長（59.7 d），適合胰腺癌此類生長快速的腫瘤。Sun等［45］對15例晚期胰腺癌患者行EUS引導下放射性粒子種植術，平均植入數為22，結果提示4例患者獲得部分緩解，3例發生胰腺炎并假性囊腫形成，3例出現輕微細胞毒性反應。Jin等［46］納入22例接受EUS引導下放射性粒子植入術的晚期胰腺癌患者，發現其中位生存時間為9個月，術后4周內有3例患者部分緩解，6周觀察期內無相關不良反應發生。

3.2.5 EUS引導下腹腔神經叢阻滯術（EUS－CPN） 晚期胰腺癌的鎮痛姑息治療選擇是臨床工作中的常見問題，藥物往往無法獲得令患者滿意的效益，EUS－CPN作為EUS輔助下針對晚期胰腺癌鎮痛姑息治療的主要手段，發揮了其重要作用。Kanno等［14］通過對比晚期胰腺癌患者單藥鎮痛與EUS－CPN鎮痛的療效，得出兩組患者疼痛VAS評分無統計學差異，提示EUS引導下腹腔神經叢阻滯術較為適合因特殊情況而無法應用阿片類藥物行癌痛鎮痛治療的患者。一項納入119例患者的薈萃分析［47］提示EUS－CPN對晚期胰腺癌患者腹痛癥狀的有效緩解率可達72.54%。

4 小結與展望

EUS的發展給胰腺疾病的診療帶來了長足的進步，EUS相關各類衍生技術在近幾十年來更新迭代，較傳統的影像學輔助檢查方法，其在慢性炎癥及實性病變方面的管理、診斷方面的準確性、便捷程度、適用情況均有一定優勢，降低了胰腺疾病的早期檢測及鑒別診斷難度。多種治療手段與EUS的結合是其技術發展的內驅動力，這意味著不同治療方法的不斷更新同時也賦予了EUS新的活力，這也是EUS對于胰腺疾病治療應用的發展方向，未來EUS對內鏡醫師的操作水平提出了愈發高水平的要求，雖然現階段部分EUS相關術式還處于預后或長期循證數據缺乏階段，但隨其不斷發展，其在胰腺疾病中的應用將更加廣泛，各類附屬技術將更加深入和普及，使患者獲益將達到新的高度。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張澍田、程芮對研究的思路或設計有關鍵貢獻；郝元震、程芮參與起草和修改文章關鍵內容。