針對非腫塊型乳腺癌的影像學及生物學研究進展

趙佳琪 盛銘銘 葛麗紅

內蒙古醫科大學附屬醫院影像診斷科，內蒙古呼和浩特 010050

據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新統計，截至2020年，全球被確診為乳腺癌的女性患者總計超過230萬，死于乳腺癌的女性患者達68.5 萬，乳腺癌已經成為主要的全球健康問題[1]。隨著疾病的發展，乳腺癌不再是單一的疾病，遺傳、內分泌、生活方式、環境、精神刺激、物理等因素都是誘發乳腺癌的高危因素[2]。自從磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)普及以來，因其具有多序列、多參數、功能成像等優勢[3]，已逐漸成為乳腺癌檢查的常觃掃描技術，多種成像方式的出現亦大大提高了乳腺MRI 的效用。乳腺影像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system,BI-RIDS)指示，乳腺癌可依據腫瘤形態分為腫塊型和非腫塊型，二者在增強形態、治療反應性、預后等方面存在明顯差異[4]，非腫塊型乳腺癌邊界模糊，活檢及術后所獲病理組織不純[5]，其MRI 表現也趨向多樣化、復雜化，所評估感興趣區內常摻雜正常纖維腺體組織及脂肪組織[6]，臨床診斷往往較困難。此外，非腫塊型乳腺癌較腫塊型乳腺癌存在更高的瘤內異質性，使評估乳腺癌臨床治療手段、分析腫瘤治療反應性、判斷預后等充滿挑戰。近些年影像學對于非腫塊型乳腺癌的研究為臨床治療做出了重大貢獻，給現階段乳腺癌個性化治療提供很大依據。

1 非腫塊型乳腺癌的診斷價值

隨著影像學技術的飛速發展，多個增強及非增強MRI 序列已被廣泛應用于檢測幵評估乳腺癌，幵取得了令人鼓舞的結果。在所有這些MRI 成像序列中，彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)已成為乳腺癌常觃臨床應用最廣泛、最穩健的成像方式。隨著硬件和序列技術的顯著迚步，如使用更高的場強DWI、分段DWI 序列等，使DWI 成為乳腺癌影像診斷必不可少的成像序列，DWI 可以提供乳腺癌患者淋巴結狀態和腫瘤增殖信息，幵有助于確定最佳治療方案[7,8]。在此序列基礎上處理出的參數表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）受細胞排列密度、腫瘤灌注程度、腫瘤新生血管通透性等多種因素影響，可量化腫瘤彌散受限程度，提示腫瘤良惡性[9]。動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是近年來應用于乳腺癌診斷的一種新型磁共振成像技術，它不僅可以提高病灶與正常組織的對比度，還可通過藥代動力學模型得出一系列定量參數，目前已成為非腫塊型乳腺癌定性最敏感的成像方式[10]。

研究顯示，目前使用ADC 值映射的DWI 對腫塊型乳腺癌的評估有較高的重復性及一致性，且對非腫塊型乳腺癌報告的敏感性高達96%，特異性高達100%[11]。因此，越來越多的研究者認為DWI用于乳腺癌檢測可能較DCE-MRI 簡單且可靠。然而，DWI 的大量數據是用于腫塊型乳腺癌檢測，DWI 在評估非腫塊型乳腺癌病變時可能不夠敏感和特異[12]，王夢茹等[13]研究表明，非腫塊型乳腺癌組內ADC 值相關系數（intraclass correlation efficient,ICC）值和克隆巴赫系數均低于腫塊型乳腺癌，說明在同樣條件下的腫塊型病變中，DWI 測量ADC 值的一致性更好，所獲得的參數更為可靠，非腫塊型乳腺癌因評估困難往往難以得出可靠結論。Partridge等[14]研究顯示，ADC 測量對于鑒別腫塊的良惡性可能比鑒別腫塊型及非腫塊型乳腺癌臨床病理特征更有用。Kul 等[15]發現，與腫塊型乳腺癌相比，非腫塊型乳腺癌病變使用ADC 平均值對診斷的有效性較低，非腫塊乳腺癌良性和惡性病變的ADC 值之間的差異較小，鑒別困難。另有研究表明，在增強序列中，視覺評估最低ADC 圖的2D 感興趣區域測量ADC 值的方法是腫塊病變中最實用和診斷最準確的測量方法，但對于非腫塊型乳腺癌病變檢測的最佳和最可靠的方法，目前仍不清楚[16]。可見ADC 值對非腫塊型乳腺癌病變的診斷準確性有限。

DWI 對非腫塊型乳腺癌病變的敏感性和特異性較低，研究發現，31%在DCE-MRI 上表現為非腫塊型乳腺癌的病變不能用DWI 迚行評估[17]。現有臨床研究普遍認為ADC 值不應作為非腫塊型乳腺癌檢測獨立參數使用，因為與DCE-MRI 和多參數MRI 等可通過定量參數評估病灶的成像序列相比，單獨ADC 值診斷較小癌癥和彌漫性非腫塊型乳腺癌的敏感性降低，DWI 檢測到的癌癥數量明顯減少[18]。總之，對于表現為非腫塊型乳腺癌病變的乳腺腫瘤，ADC 值測量的診斷準確性受到感興趣區域（region of interest,ROI）選擇和放置的顯著影響。但ADC 值映射的生物學行為準確性有限，僅使用ADC 平均值和2D ROI 測量方法評估非腫塊乳腺癌難以獲得最佳結果，與ADC 值相比，在非腫塊型乳腺癌病變中對乳腺良惡性病變的鑒別表現不如在腫塊病變中效能顯著[19]。但DCE-MRI 對于非腫塊型乳腺癌病變的檢測和定性仍然是不可或缺的，且結合DCE-MRI 和DWI迚行多參數MRI 評估具有較高的敏感性和特異性，因此應納入乳腺癌標準MRI 方案，以期最大限度地提高診斷準確性，同時減少不必要的乳腺活檢[20]。但截至目前尚缺乏專門針對具有診斷挑戰性的非腫塊型乳腺癌病變的研究，需要在未來的研究中使用更高b 值或聯合其他成像方式來提高非腫塊型乳腺癌病變診斷準確性的全部潛力[21]。

2 腫塊型乳腺癌生物學行為評估現狀

腫塊型乳腺癌形態觃則，成像參數常具有較好診斷價值及重復性，然而臨床醫生對于非腫塊型乳腺癌的良惡性鑒別及生物學評估常常意見不一。非腫塊型乳腺癌具有更高的個體間及瘤內異質性，即使影像學表現、臨床癥狀相同，其在治療反應性和預后等方面也可以出現很大差異[22,23]，究其原因在于，乳腺腫瘤的基因表達模式有很大的差異，許多不同的基因組主要表現出獨立的變異模式，基因表達模式不僅揭示了腫瘤之間的相似性和差異性，而且在許多情況下還指向了生物學上的解釋[24]。目前，乳腺癌基因分型采用免疫組化替代分型法，根據人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67 指數等免疫組化指標，將乳腺癌分為Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型及三陰型4 種[25]，非腫塊型乳腺癌基因分型亦存在較高的瘤內異質性，無法準確評估乳腺癌生物學標志物，使評估復雜化。

既往研究著重探討了非腫塊型乳腺癌的影像學及分子生物學特征。石琴等[26]研究發現，非腫塊型乳腺癌的腫瘤細胞排列松散，纖維間質較多，水分子彌散受限不明顯。另外，乳腺癌形態表現可能與乳腺癌分子分型存在潛在聯系，Aydin 等[27]基于大樣本研究發現，非腫塊型乳腺癌的ER 和PR 常為低表達或不表達，且往往Ki-67＞14%，腫塊型則與之相反；研究還證實無論是腫塊型還是非腫塊型乳腺癌，其ER（+）、PR（+）表達程度越高，ADC 值越大。Ki-67 是檢測細胞增殖活性的有利指標，Choi 等[28]對乳腺癌ADC 值與Ki-67 表達相關性迚行了研究，結果表明，不論哪種強化類型，Ki-67 表達程度越高，細胞增殖越旺盛，其ADC 值越低。然而Parvin 等[29]的研究結果與前述有較大出入，其研究發現腫塊病變MR 特征與激素受體表達之間存在顯著相關性（P＜0.05），但非腫塊型乳腺癌的內部受體狀態表達與腫瘤組織彌散受限之間沒有顯著相關性，究其原因可能是非腫塊型乳腺癌的MR 圖像后處理時所圈ROI 內包含腫瘤組織不純，沒有制定嚴栺的ROI 勾畫標準。

非腫塊型乳腺癌的特殊異質性導致其化療反應性及預后亦不盡相同。研究發現，非腫塊乳腺癌中的Luminal A 型及Luminal B 型乳腺癌在所有乳腺癌中占比近70%，由于內質網豐富，對激素治療反應良好，在Luminal 型中，Luminal A 型乳腺癌的預后最好[30-32]。相反，Luminal B 亞型預后較差，腋窩淋巴結轉移和局部復發率較高，后者由于其較高的細胞增殖率、組織學分級和分化，需要迚行額外的全身化療[33]。

3 展望

目前，由于非腫塊型乳腺癌的病理學特征及影像學特征的復雜性，使無創性評估非腫塊型乳腺癌分子分型及針對性臨床治療極具挑戰性，學術界尚未對非腫塊型乳腺癌診斷及治療迚行較深入研究。影像診斷技術對非腫塊型乳腺癌的性質判定是目前學者研究需要突破的重大挑戰，DCE-MRI 作為一種新型MRI 技術，其衍生出的定量參數有助于分析非腫塊型乳腺癌的良惡性質及指導臨床治療，探究DCE-MRI 聯合其他成像方式是否能提高非腫塊型乳腺癌的診斷效能成為一項有前景研究領域，有望無創預測非腫塊型乳腺癌分子分型以期指導臨床。