血清TG、TPOAb表達與2型糖尿病腎病及遠期預后的相關性

嚴翀，王楊，張令暉

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發病率較高，是基礎研究及臨床研究的重點。2型糖尿病腎病(type 2 diabetic kidney disease,T2DKD)是T2DM較為常見的并發癥，其可發展為終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)，甚至引發死亡，嚴重影響患者預后[1-2]。因此，尋找影響T2DKD病理發展，且可評估T2DKD預后的指標至關重要。目前，研究發現，T2DKD病理變化與血脂紊亂、氧化應激、甲狀腺功能異常、三酰甘油、內皮損傷等關系密切[3-4]。研究發現，三酰甘油(triglycerides, TG)在T2DKD患者中呈高水平，其可能通過影響血脂代謝，進而在DM并發腎病過程中起作用[5]；另外，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)在T2DKD患者中水平較高，其可能通過影響甲狀腺功能，進而影響T2DKD的病變過程[6]。推測血清TG、TPOAb水平與T2DKD患者預后有關。基于此，現測定T2DKD患者血清TG、TPOAb水平及其與患者遠期預后的關系，以期為臨床判定T2DKD患者遠期預后提供參考,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年12月—2019年1月湖北省中山醫院內分泌科收治T2DKD患者148例為T2DKD組，男83例，女65例，年齡46～80(64.47±13.37)歲；根據“糖尿病腎病防治專家共識”[7]中腎功能分期評估T2DKD患者腎損傷情況，并將其分為Ⅰ級亞組32例[腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate, eGFR)≥90 ml·min-1·1.73 m-2]、Ⅱ級亞組30例(60 ml·min-1·1.73 m-2≤ eGFR <90 ml·min-1·1.73 m-2)、Ⅲ級亞組39例(30 ml·min-1·1.73 m-2≤ eGFR <60 ml·min-1·1.73 m-2)、Ⅳ級亞組47例(15 ml·min-1·1.73 m-2≤ eGFR <30 ml·min-1·1.73 m-2)。另選取同期收治的單純T2DM患者148例為T2DM組，男76例，女72例，年齡46～80(65.19±13.44)歲；肝腎功能正常，不伴有高血壓等疾病。并以同期醫院體檢健康者148例為健康對照組，男79例，女69例，年齡46～80(65.32±13.51)歲。3組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經醫院倫理委員會批準(20161008)，受試者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 T2DKD病例選擇標準 (1)納入標準：①患者符合“糖尿病腎病防治專家共識”[7]中T2DKD診斷標準，結合實驗室檢查、臨床表現確診；②患者檢查資料完整。(2)排除標準：①合并IgA腎病或其他原發性/繼發性腎病者；②合并腫瘤、甲狀旁腺功能異常者；③出現血尿者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TG、TPOAb水平檢測: T2DKD組和T2DM組患者于入院次日、健康對照組于體檢時收集受試者空腹肘靜脈血5 ml，自然凝集后，離心留取血清待測，利用全自動生化分析儀(LX20，Beckman公司)以氧化酶法測定血清TG水平，全自動電化學發光免疫分析儀(E602，Roche Cobas公司)以電化學發光免疫法測定血清TPOAb水平，具體檢測步驟按相應儀器說明書進行。

1.3.2 隨訪情況: 對T2DKD患者進行3年隨訪，隨訪起始時間為確診T2DKD后第1天，隨訪截止至2022年1月31日。隨訪方式為微信或電話。將隨訪期間發生心血管疾病、死亡或發展為ESRD的T2DKD患者納入預后不良亞組(62例)，存活、未發生心血管疾病、未發展成ESRD的T2DKD患者納入預后良好亞組(86例)。另外，收集入組時2亞組性別、年齡、DM病程、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、DM家族史、視網膜病變、周圍神經病變、心腦血管疾病、尿蛋白、空腹血糖、eGFR等資料。

2 結 果

2.1 3組血清TG、TPOAb水平比較 血清TG、TPOAb水平比較，T2DKD組>T2DM組>健康對照組(P均<0.01)，見表1。

表1 健康對照組、T2DM組、T2DKD組血清TG、TPOAb水平比較

2.2 不同腎損傷程度T2DKD患者血清TG、TPOAb水平比較 T2DKD患者血清TG、TPOAb水平比較，Ⅰ級<Ⅱ級<Ⅲ級<Ⅳ級亞組(P均<0.01)，見表2。

表2 不同腎損傷程度的T2DKD患者血清TG、TPOAb水平比較

2.3 不同預后T2DKD患者臨床資料比較 與預后良好亞組比較，預后不良亞組T2DKD患者DM病程、尿蛋白、空腹血糖及血清TG、TPOAb水平均升高(P<0.01)，eGFR水平降低(P<0.05)，2亞組性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、DM家族史、病變部位等比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 不同預后T2DKD患者臨床資料比較

2.4 Logistic回歸分析T2DKD患者預后的影響因素 以T2DKD患者是否預后不良為因變量(是=1，否=0)，以DM病程、eGFR、尿蛋白、空腹血糖、血清TG、TPOAb為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示，eGFR高是影響T2DKD患者預后不良的保護因素(P<0.01)，DM病程長、尿蛋白高、空腹血糖高、TG高、TPOAb高是影響T2DKD患者預后不良的危險因素(P<0.01)，見表4。

表4 T2DKD患者預后影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清TG、TPOAb水平對T2DKD患者預后的評估價值 繪制ROC曲線結果顯示，血清TG、TPOAb及二者聯合預測T2DKD患者預后的AUC分別為0.838、0.842、0.923，二者聯合預測T2DKD患者預后的效能高于單項指標(Z/P=2.083/0.037、1.985/0.047)，見表5、圖1。

表5 血清TG、TPOAb水平對T2DKD患者預后的評估價值比較

圖1 血清TG、TPOAb預測T2DKD患者預后的ROC曲線

3 討 論

T2DKD以腎小球硬化、基底膜增厚等為病理特征，其早期無特異性臨床表現，當機體出現蛋白尿時，患者已錯失最佳治療時機，對患者遠期預后造成不良影響[8]。因此，探尋可高效評估T2DKD患者預后的生物指標，對患者進行早期監控，并選取合適的治療方案，對改善T2DKD患者預后狀況有積極意義。

TG是脂質的重要組成成分，其水平升高，可增加心血管疾病發生風險[9-11]。有關研究認為，T2DM是以血糖異常升高為特征的疾病，由于機體發生糖代謝紊亂，機體利用血糖的方式發生變化，進而引起脂質代謝發生紊亂，造成TG等水平升高[12-15]；另外，楊志宏等[16]認為TG水平升高可促進氧化應激反應，引發內皮損傷，激活NF-κB信號通路，促進炎性反應，使血糖水平升高，加速T2DM發展進程。研究發現，T2DKD患者TG水平異常升高，其可能在T2DKD中具有重要作用[17]。本研究中T2DKD患者血清TG水平高于T2DM患者和健康者，且血清TG水平隨T2DKD患者腎損傷加重而呈升高趨勢，與梁雅靈等[17]研究結果類似，提示TG可能與T2DKD發生發展相關，測定血清TG水平可能有助于判定T2DKD患者腎損傷程度，推測血糖升高，TG等脂代謝異常，使血管內皮功能受損，促進T2DKD病變過程。此外，預后不良的T2DKD患者血清TG水平明顯高于預后良好者，且血清TG預測T2DKD患者預后的AUC為0.838，提示血清TG可能影響T2DKD患者預后，檢測血清TG水平有利于評估T2DKD患者預后情況。

FT3、FT4、TSH等是評估甲狀腺功能的常用指標，但患者甲狀腺功能易出現波動，其不能及時、準確地反映甲狀腺功能變化，而TPOAb作為一種甲狀腺自身抗體，其對判斷甲狀腺功能異常變化有較高的敏感度，可作為診斷自身免疫甲狀腺疾病的有效指標[18-19]。研究發現，甲狀腺功能與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)關系密切，TPOAb是影響GDM的危險因素[20]；T2DKD患者TPOAb水平較高，其水平隨疾病加重而升高，TPOAb可作為評估T2DKD患者甲狀腺功能的潛在指標。本研究顯示，T2DKD患者血清TPOAb水平高于T2DM患者和健康者，且腎損傷越嚴重，血清TPOAb水平越高，與韓潔等[21]研究具有類似性，提示甲狀腺功能降低可能與T2DKD病情進展相關，檢測血清TPOAb水平有利于評估T2DKD患者腎損傷程度，分析原因，甲狀腺功能降低可使腎內血管收縮，減少心臟排血量，增加外周阻力，使腎有效血容量減少，降低腎小球濾過率，造成腎損傷。此外，預后不良亞組T2DKD患者血清TPOAb水平高于預后良好亞組，且血清TPOAb預測T2DKD患者預后的AUC為0.842，提示甲狀腺功能減退可能影響T2DKD患者預后，TPOAb有望成為預測T2DKD患者預后的輔助指標，測定血清TPOAb水平有助于評估T2DKD患者預后狀況。進一步研究發現，血清TG、TPOAb聯合預測T2DKD患者預后的AUC為0.923，提示血清TG、TPOAb聯合可提高對T2DKD患者預后的預測效能，可能更有益于臨床判定T2DKD患者預后情況。此外，Logistic回歸分析顯示，DM病程延長，eGFR降低，尿蛋白、空腹血糖及血清TG、TPOAb水平升高均會增加T2DKD患者預后不良的風險，及時確定血清TG、TPOAb等指標水平可能有利于臨床判斷T2DKD患者預后。

綜上，T2DKD患者血清TG、TPOAb水平升高，且血清TG、TPOAb聯合檢測可能更有效地評估T2DKD患者預后。后期仍需深入研究血清TG、TPOAb在T2DKD中的作用機制，為臨床治療T2DKD提供更有力證據。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

嚴翀：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王楊：資料搜集整理，分析試驗數據，統計學分析，論文修改；張令暉：參與方案設計，論文審核