探討阿司匹林和氯吡格雷抗血小板抵抗機制及臨床治療進展

柳 巖

(青島市市北區遼源路街道社區衛生服務中心 山東 青島 266011)

目前阿司匹林聯合氯吡格雷進行血小板抵抗治療，是心血管患者預防血栓、血管狹窄的標準方案，被廣泛的應用于臨床上各類心血管疾病治療中。且經過大量的臨床研究驗證，阿司匹林聯合氯吡格雷方案臨床效能顯著優于單純的阿司匹林，其對于臨床治療有著重要意義。但是在實際應用中，部分醫師對該方案的作用機制缺乏認知，在給藥方案以及用藥劑量存在誤判，導致其無法發揮最理想的效能[1-2]。筆者基于此對阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板方案的作用機制以及常見對應心血管的治療方案進行綜述，現全文如下。

1 阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板抵抗機制

目前醫學界認為隨著人體年齡增大，自身冠脈處于粥樣硬化進展階段，血小板活化是動脈粥樣硬化疾病進展的重要病理基礎。而心血管病患者的血小板活化受到一系列刺激，包裹血栓素、ADP(二磷酸腺苷)、凝血酶、膠原等，一般患者的血管較為狹窄，血液粘度偏高，血小板上的COX-1(環氧化酶)可作用于花生四烯酸，生成TXA2(血栓素A2)及前列腺素，誘發血小板聚集并形成血栓，此類血栓有可能會附著于血管壁形成阻塞，或隨血管循環，進入特殊部位形成栓塞，如肺栓塞等[3]。阿司匹林進入人體后可與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基進行結合，可以極大的抑制COX-1的活性，而且該過程及結果不可逆，繼而降低了TXA2、前列腺素H2的合成與釋放，抑制血栓的形成。而氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，其在肝臟的作用下可以與細胞色素P450進行反應，轉化為活性代謝物，該代謝物具備高選擇性，可以對血小板膜表面的ADP受體與血小板糖蛋白IIa、IIIa的結合進行阻斷，且不可逆，以此來完成阻斷血小板的聚集過程[4]。傳統的阿司匹林藥物可以阻斷ATX2對血小板聚集的誘因，但是對于血小板的聚集并無理想效果，因此在實際臨床研究中，其效能多不如阿司匹林聯合氯吡格雷。在聯合使用中，阿司匹林通過抑制血小板的代謝，抑制COX-1的活性來抗血小板，氯吡格雷通過干擾ADP的介導合成來抗血小板[5]。而且氯吡格雷對血小板的聚體造成了干擾，有助于阿司匹林更理想的余COX-1的反應，增強了效能。

2 阿司匹林聯合氯吡格雷在各類心血管疾病的抗血小板治療中的具體應用

2.1 急性冠狀動脈綜合征

目前認為ACS(急性冠狀動脈綜合征)是因為心肌缺血所致，臨床上多表現為不穩定的心絞痛、非ST抬高與ST段抬高心肌梗死。有分析顯示，ACS的起病隱匿，但是發病急、病情重、進展快、較為危重，臨床預后較差，如果不對患者及時的治療控制，患者有極大概率出現心臟不良事件。一般認為ACS患者多是因為冠脈狹窄或阻塞引發，臨床上對其的治療一般可以分為手術治療與藥物保守治療，常見的手術有介入手術，藥物則是利尿、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板治療綜合方案。但是無論哪種治療均需要接受阿司匹林聯合氯吡格雷治療，一般認為患者的冠脈狹窄多是因為血液粘度高，血小板聚集所致，因此抗血小板方案在其中具備重要意義。據近兩年一篇研究文獻顯示，采取阿司匹林腸溶片(300mg/次首次劑量+100mg維持劑量)聯合氯吡格雷(首次劑量150mg/次，維持劑量75mg/次)治療的觀察組患者的臨床治療效果為94.52%，顯著高于單獨使用阿司匹林腸溶片的對照組83.56%[6]。該方案屬于當下的標準方案，效果理想。據另外一篇近期研究顯示，實施阿司匹林+氯吡格雷的治療的ACS患者的心血管事件(腦卒中、心臟病、心血管死亡、栓塞)風險相較于單純的阿司匹林有顯著降低[7]。

介于穩定性心絞痛與急性心肌梗死中間的UAP型ACS就屬于特殊類型患者，該類患者在ACS中占比較高，其處于高危險階段，極易進展至心肌梗死或心源性猝死。該類患者的冠脈粥樣斑塊存在破裂、脫落風險，可誘發血小板聚居，短時間內形成血栓，造成冠脈狹窄，進一步累及心肌。目前認為對于UAP應當采取及時治療，臨床上的給藥方案多是實施100mg/次·d阿司匹林+75mg/次·d的氯吡格雷方案，整體效果理想。有研究顯示，UAP患采取阿司匹林聯合氯吡格雷治療的血漿粘度、紅細胞積壓、紅細胞聚集指數分別為0.78±0.02 Pas,0.33±0.02UL和7.13±0.04，相較于單獨的阿司匹林有顯著優勢[8]。而且聯合治療患者的心源性心臟事件與心絞痛復發、急性心肌梗死發生率均優于單一的阿司匹林腸溶片。近些年臨床上對于該方案的劑量進行了研究，有文獻顯示加大氯吡格雷的疾病并不會提升患者的治療效果，且患者的出血風險會上升。故在臨床選擇劑量時需要重視[9]。

2.2 急性心肌梗死

AMI(急性心肌梗死)屬于臨床上特別常見的心臟疾病，屬于冠心病的進展疾病，該病多是因為與心臟存在重要聯系的冠脈硬化斑塊脫落、碎裂或其他因素出現的狹窄或完全阻塞出現的心肌缺血缺氧所致的心肌損傷及壞死。因此快速恢復患者的心肌供血、供氧有重要意義，但是同時需要抵抗狹窄的再次形成，而血小板在血管狹窄的形成中具有重要作用，實施抗血小板不但可以抑制凝血酶的活性與生產，而且還可以抵抗冠脈血栓，其已經成為AMI患者預防冠脈血栓的基礎治療[10]。有臨床研究顯示，實施氯吡格雷聯合阿司匹林治療的AMI患者的冠脈再閉塞率、左室射血分數、左室舒張末內徑及其其他心肌功能指標均明顯優于實施單獨阿司匹林治療的患者。目前臨床上的常規劑量方案為1-2d時300mg/次·d阿司匹林，后續100mg/次·d阿司匹林+300mg/次·d氯吡格雷首日，手續75mg/次·d。有遠期研究觀察，阿司匹林聯合氯吡格雷方案具備較高的安全性，可以持續用藥，另外其對阿司匹林抵抗患者的效果同樣理想[11]。

3 腦血管疾病

3.1短暫性腦缺血

TIA(短暫性腦缺血)，一般認為TIA是因為與大腦血管相連的血管(多為頸部血管)存在狹窄或受到血栓阻塞所致，就目前的研究顯示，TIA患者一般存在一過性神經功能損傷，在TIA后一年內腦卒中的發生率較高，在TIA7d后，卒中風險可達10%。因此臨床上認為對于該類患者應當積極預防治療，以免出現卒中。有研究顯示，實施氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗方案的短暫性出血/輕型卒中患者的3個月的預后不良率低于單獨阿司匹林組，聯合組的致殘率致死性卒中發生率低于單獨的阿司匹林組，表明阿司匹林聯合氯吡格雷可以進一步改善輕型缺血性卒中與TIA患者3個月的預后，降低嚴重卒中發生率。

3.2進展性卒中

進展性卒中屬于特殊類型腦卒中，其具體指在卒中發病后，經過臨床積極治療，卒中仍然在加重的患者，該類患者約占全部卒中患者的30%。該類卒中的致死、致殘率遠高于一般的卒中，目前我國缺血性卒中診治指南認為對于該類患者的治療應當盡快實施抗血小板治療。有研究顯示，聯用阿司匹林與氯吡格雷的觀察組患者的神經功能缺損評分的改善程度明顯大于單獨的阿司匹林對照組患者，且觀察組患者的血常規、肝腎功能、血脂、血糖均無明顯差異，均未出現瘀斑、消化道出血等不良情況。有研究顯示阿司匹林聯合氯吡格雷的雙抗方案僅會輕微的增加患者的出血風險，影響較低，但是其提供的效果，值得臨床使用。該類患者的治療一般取標準方案(100mg+75mg)。

3.3腦梗死

腦梗死屬于卒中的一種，其目前臨床上致殘率、致死率相對較高且極為常見的疾病。目前認為腦梗死的直接病因為與腦血管相連的血管存在阻塞、狹窄導致腦組織缺氧缺血，而梗死程度一般取決于腦部組織受到缺血、缺氧時間時間的影響，因此臨床上認為盡快的再灌注有重要意義。氯吡格雷+阿司匹林雙抗方案已被證實具備具備理想效果，其可以快速的改善患者的血流參數。

4 輔助介入手術治療

目前心腦血管狹窄的最理想治療方式就是介入手術，該術式在臨床上被廣泛的應用，其具備手術風險低、手術效果好、術后并發癥少、恢復速度快等諸多優勢?？梢栽谳^短的時間完成對于狹窄/阻塞血管的治療，及時的完成缺血部位的血液在灌注。但是該術式并不具備改善血小板聚集的作用，也無法降低血栓、斑塊的再形成，因此臨床上一般會聯合藥物治療。就當下研究顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷作用于PCI手術患者可以極大的降低患者術后心血管事件及血栓的發生率，降低血管路徑并發癥。有研究在PCI術前給大劑量的阿司匹林(300mg)、氯吡格雷(600mg)，從效果來看，效果顯著，患者在介入手術后，癥狀快速緩解，血小板聚集率顯著降低，而且兩組患者的出血風險相差不大，后續未見消化道出血等情況。但是在實際應用的時候需要確認患者的內出血風險。

5 小結

目前阿司匹林聯合氯吡格雷已經經過醫學循證研究，目前的臨床劑量方案已經達到最佳，實際效果理想。就抗血小板治療而言，已經是目前最佳方案，但是該方案仍然會造成患者出血風險，實際應用的時候需要甄別患者的出血風險與適用性。