急性混合表型白血病伴BCR-ABL（P210）陽(yáng)性的臨床分析*

周美玉，馬洪波，王 偉，劉 立，幸娟霞，劉以淑

重慶市涪陵中心醫(yī)院血液科，重慶 408099

混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia,MPAL）是髓細(xì)胞系和淋巴細(xì)胞系共同受累且達(dá)到一定積分的急性白血病，僅占急性白血病的5%左右［1］,MPAL的發(fā)病率為0.35106/年［2］。此病例在臨床上發(fā)病率低，現(xiàn)將病例報(bào)道如下。

1 病史回顧

患者李xx，男性，70歲，因“頭昏3 d。”于2019年7月13日入重慶市涪陵中心醫(yī)院。查體，T：36.5℃。P：85次/分。R：19次/分。BP：122/77 mmHg。精神差，神志清楚，顏面部無(wú)水腫，全身皮膚黏膜稍蒼白，無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺（-），腹軟，肝脾肋下未觸及。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：2019年7月12日重慶市涪陵中心醫(yī)院門診頭部CT結(jié)果示：右側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)外囊區(qū)梗死、軟化灶？門診血常規(guī)結(jié)果示：紅細(xì)胞2.59×1012/L,血紅蛋白81 g/L，血小板51×109/L，白細(xì)胞106.53×109/L；生化示：乳酸脫氫酶734 U/L、肌酐117.5 umol/l、尿酸842.2 umol/l。2019年7月13日腹部彩超示：（1）肝回聲密集。（2）膽囊切除術(shù)后。（3）雙腎囊腫，左腎輕度積水。（4）胰、脾未見(jiàn)明顯異常。入院后骨髓涂片結(jié)果示，BM：骨髓原始細(xì)胞72%，MPO：10%陽(yáng)性。PAS：52%陽(yáng)性（細(xì)顆粒到粗顆粒狀）。NBE：陰性。血片：原始細(xì)胞占60%，成熟紅細(xì)胞大小不等，血小板少見(jiàn)。診斷意見(jiàn)：急性白血病（AL）骨髓象，考慮為急性混合細(xì)胞白血病（MPAL）。流式分析結(jié)果示：原始細(xì)胞分布區(qū)域可見(jiàn)異常細(xì)胞群體，約占有核細(xì)胞的62%，其中SCC稍小細(xì)胞群約占有核細(xì)胞的58%，主要表達(dá)HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD33、CD34、CD38、CD58、CD123、cCD79a、TDT。SCC稍大細(xì)胞群約占有核細(xì)胞的4%，主要表達(dá)HLA-DR、CD13、CD15、CD19、CD33、CD34、CD38、CD58、CD117、CD123、MPO.髓系細(xì)胞占有核細(xì)胞的34.5%，部分發(fā)育異常。考慮：急性混合型白血病（MAL，B+M可能）。白血病43種基因結(jié)果示：BCR/ABL1（P210）基因陽(yáng)性。染色體核型分析結(jié)果示：46，XY,t（9;22）（q34;q11）。于2019年7月20日開(kāi)始予DAVD方案化療（吡喃阿霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷200 mg d1-7+長(zhǎng)春地辛4 mg d1，8,15,22+地塞米松10 mg d1-15；5 mg d14-28），予口服“達(dá)沙替尼100 mg qd”治療；化療過(guò)程順利，化療后出現(xiàn)骨髓抑制IV度，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)出院。

2019年9月2日入院后骨髓形態(tài)學(xué)結(jié)果示：原始細(xì)胞小于5%，骨髓MRD結(jié)果示：可見(jiàn)約1.1×10-3的異常細(xì)胞。染色體核型分析結(jié)果示：46，XY［20］。評(píng)估療效：形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)CR;予腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞性白血病，腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果正常，于2019年9月4日予MA方案（阿糖胞苷1 g q12 h d1-3+甲氨蝶呤3 g d5），同時(shí)予水化，堿化及利尿治療，住院期間患者出現(xiàn)咳嗽咳痰及喘累不適，彩超示：雙側(cè)胸腔中量積液，考慮“達(dá)沙替尼”所致，予減量至“50 mg qd”治療，化療后出現(xiàn)骨髓抑制IV度，予升白細(xì)胞，升血小板及間斷輸血、輸血小板及抗感染對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)出院。

2019年11月1日患者因“再次出現(xiàn)頭昏”入院，行頭部MRI結(jié)果示：急性腦梗死，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，復(fù)查骨髓穿刺檢查結(jié)果提示：急性白血病復(fù)發(fā)，于2020年11月5日予DAVD方案化療（吡喃霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷100 mg q12 h d1-5+長(zhǎng)春地辛4 mg d1，d8+地塞米松15 mg d1-14），化療后出現(xiàn)肺部感染，腸道感染，心功能衰竭，予抗感染及強(qiáng)心、利尿治療后，患者病情未見(jiàn)緩解，進(jìn)行性加重，血氧飽和度下降，患者家屬放棄繼續(xù)治療，辦理出院。

2 討論

MPAL是指同時(shí)或者先后累及兩個(gè)或兩個(gè)以上造血細(xì)胞系列的特殊類型的白血病,根據(jù)免疫表型檢測(cè)結(jié)果可分為：雙系列型或雙表型。雙系列型指患者的白血病細(xì)胞中一部分表達(dá)髓系抗原，另一部分表達(dá)淋巴系抗原，如CD22、CD20、CD19等。雙表型指患者的白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系及淋巴系抗原，如一個(gè)白血病細(xì)胞同時(shí)顯示二種不同顏色的熒光［3］。

MPAL可發(fā)生于成人，兒童甚至嬰幼兒，發(fā)病率很低，可伴有Ph染色體（BCR/ABL融合基因陽(yáng)性）或者11q染色體異常。可原發(fā)，也可繼發(fā)于某些實(shí)體瘤放化療后或者骨髓增殖性疾病。MPAL臨床特征多表現(xiàn)為白細(xì)胞增高、中-重度貧血、淋巴結(jié)、肝脾腫大、骨痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累。而該患者否認(rèn)既往有放化療及骨髓增殖性疾病病史，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞明顯增高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可疑受累，與上述報(bào)道結(jié)果一致，考慮為原發(fā)MPAL。

克隆性染色體異常在MPAL中有較高的發(fā)生率，但未發(fā)現(xiàn)特異的染色體異常與其有關(guān)。最常見(jiàn)的是Ph染色體。伴t（9；22）（q34；q11）BCR-ABL陽(yáng)性的MPAL較少見(jiàn)，成年人患者較其他類型MPAL預(yù)后更差，因此伴有特殊重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的MPAL被列為獨(dú)立亞型（Ph+MPAL）［4］。Ph+MPAL患者男性多于女性，在診斷時(shí)多出現(xiàn)白細(xì)胞明顯增高。髓系B淋巴細(xì)胞表型更為常見(jiàn)，ph+MPAL患者預(yù)后較差［5］。

根據(jù)患者的骨髓形態(tài)學(xué)，流式分析、基因及染色體檢查結(jié)果綜合診斷為：BCR-ABL（P210）陽(yáng)性MPAL。該患者生存期僅4月，與上述Jia等［5］作者報(bào)道的預(yù)后差的結(jié)果一致。

MPAL的發(fā)病機(jī)制尚不明確,Alexander TB等［6］研究發(fā)現(xiàn)MPAL的奠基者突變（foundingmutation）發(fā)生在血細(xì)胞發(fā)育的早期，在某些情況下發(fā)生在造血干細(xì)胞中，從而導(dǎo)致具有骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞特征的急性白血病產(chǎn)生，并鑒定出T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在基因WT1和ZNF384中發(fā)生特征性的突變。因此本病患者造血干、祖細(xì)胞標(biāo)志性抗原CD34高表達(dá);部分患者因髓性白血病細(xì)胞存在TdT（—種來(lái)源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和白血病淋巴細(xì)胞的核苷酶）。本例患者的免疫分型且少量表達(dá)了早期造血干細(xì)胞標(biāo)志,這點(diǎn)符合上述推論。因某些內(nèi)在或外在因素導(dǎo)致細(xì)胞分化異常而發(fā)生髓系或淋系系列轉(zhuǎn)化［7］。

由于白血病干細(xì)胞多處于靜止期,故MPAL對(duì)化療總體反應(yīng)差,容易出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，目前MPAL無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，多采取化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），對(duì)于Ph+MPAL患者建 議 給 予（tyrosine kinase inhibitor，TKI）抑 制 劑［8］。MPAL的化療方案可兼顧髓系和淋系，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻提示傾向于ALL的化療方案患者更獲益。

一項(xiàng)回顧性研究分析了26例MPAL患者接受ALL化療方案的CR率高于接受AML化療方案的患者（62%比40%），但總體療效都比較差，只有接受異基因造血干細(xì)胞移植（sct）的患者才有可能獲得長(zhǎng)期生存［9］。兩項(xiàng)研究結(jié)果提示MPAL患者接受AL樣方案化療可獲得較高的（Objective remission rate，ORR）率，而采用AML化療方案的患者療效較差［10］。在MPAL五個(gè)亞型中，Ph+患者約占20%～40%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)對(duì)于Ph+MPAL患者，伊馬替尼聯(lián)合化療比單用化療的患者可提高1年OS率43%，應(yīng)用TKis聯(lián)合誘導(dǎo)化療提高了患者的生存率［11］。Kawajiri C［12］團(tuán)隊(duì)報(bào)道1例71歲男性Ph+MPAL患者應(yīng)用“達(dá)沙替尼”聯(lián)合VP方案治療曾獲得3次CR并長(zhǎng)期生存,提示更換Tkis可能有利于老年MPAL患者獲得長(zhǎng)期生存。對(duì)于身體差不能耐受化療的MPAL患者,單藥地西他濱可使其得到很好的控制［13］。Wu X等［14］報(bào)道了venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷誘導(dǎo)治療后行HCT治療年輕的MPA患者，毒副作用低，且有較高的（Objective remission rate，ORR）率和OS率。何彩霞等［15］報(bào)道1例靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療CD19陽(yáng)性復(fù)發(fā)難治的MPAL，輸注20天后骨髓MRD轉(zhuǎn)陰，但最終以CD19陰性的AML形式復(fù)發(fā)。田夢(mèng)麗等［16］團(tuán)隊(duì)報(bào)道1例抗CD33單抗成功治療由復(fù)發(fā)難治的急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的MPAL，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為22個(gè)月，總生存時(shí)間接近27個(gè)月。總之，MPAL的治療成功案例多為個(gè)案報(bào)道，尚需前瞻性的臨床試驗(yàn)佐證。本研究的患者采用TKI聯(lián)合化療，獲得短暫的CR，最終復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)該患者的生存期低于上述報(bào)道，分析原因考慮患者的化療方案為淋巴和髓系兼顧，可能與患者依從性差，未規(guī)律性鞏固化療，化療后并發(fā)癥嚴(yán)重，死于顱內(nèi)出血及心力衰竭的并發(fā)癥所致。

3 總結(jié)

MPAL是一類高度異質(zhì)性的急性白血病亞型，其生物學(xué)特征復(fù)雜。MPAL具有ALL和AML的特征，因此治療MPAL患者給白血病學(xué)術(shù)界帶來(lái)挑戰(zhàn)， MPAL患者的長(zhǎng)期存活率很低，總體預(yù)后較差,可能與其年齡、CD34+、Ph染色體陽(yáng)性等因素有關(guān)。多項(xiàng)研究結(jié)果提示ALL樣方案化療聯(lián)合TKI治療后序貫移植或者CART治療可能延長(zhǎng)患者生存，但以上結(jié)論仍需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步規(guī)范MPAL的診治及改善其預(yù)后。