靶向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境治療乳腺癌的研究進(jìn)展 ①

牛振宇，田 晶

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199)

根據(jù)GLOBOCAN2020數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約230萬(wàn)人，占癌癥新發(fā)病例數(shù)總和的11.7%，已超過(guò)肺癌位居全球癌癥發(fā)病率第一位[1]。在中國(guó)，乳腺癌發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2020年乳腺癌發(fā)病率可達(dá)41.6萬(wàn)人，同樣成為中國(guó)女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤[2]。雖然早發(fā)現(xiàn)早治療可大大提高乳腺癌患者的生存率，但隨著時(shí)間的推移，人們發(fā)現(xiàn)常規(guī)綜合治療手段的發(fā)展遇到了瓶頸，難以進(jìn)一步降低術(shù)后患者乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)明顯。因此，尋找新的乳腺癌發(fā)生機(jī)制以新的生物學(xué)靶點(diǎn)變得尤為重要。

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是指正常細(xì)胞在向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中與細(xì)胞一起產(chǎn)生變化并為其提供相應(yīng)支持的微生態(tài)系統(tǒng)，即腫瘤或腫瘤干細(xì)胞生存的內(nèi)環(huán)境。作為腫瘤細(xì)胞賴(lài)以生存的重要場(chǎng)所，TME成分十分復(fù)雜，包括多種類(lèi)型的細(xì)胞(免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)、細(xì)胞外基質(zhì)及大量活性分子(細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子等)。有研究結(jié)果表明，TME中的細(xì)胞成分與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，所以靶向TME為腫瘤治療提供了新的思路和新的研究方向[3]。本文綜述了TME在乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生耐藥性方面的作用與分子機(jī)制，以及靶向腫瘤微環(huán)境進(jìn)行抗乳腺腫瘤治療的最近研究進(jìn)展。

1 乳腺癌微環(huán)境中內(nèi)皮細(xì)胞

在腫瘤微環(huán)境的長(zhǎng)期刺激下，正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、表型、功能甚至基因表達(dá)均會(huì)發(fā)生異常改變，最終轉(zhuǎn)化成為腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞(tumor endothelial cells， TECs)。不同于正常內(nèi)皮細(xì)胞，TECs管壁上有著大量的通道和孔洞，因而具有高通透性，同時(shí)細(xì)胞間存在基底膜不完全或缺失的情況，這些特點(diǎn)均利于腫瘤細(xì)胞穿透血管壁從而完成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體-1和VEGF受體-2表達(dá)水平較正常內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)，因此對(duì)于VEGF的敏感性也更強(qiáng)，處于一種高增殖、高轉(zhuǎn)移的活化狀態(tài)。所以TECs能夠促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，進(jìn)而影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放多種血管內(nèi)皮衍生因子(統(tǒng)稱(chēng)為angiocrine)，調(diào)控血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。Ghiabi等[4]報(bào)道，TECs在與乳腺癌細(xì)胞接觸后，Jag1配體過(guò)表達(dá)，從而激活notch信號(hào)通路，形成一個(gè)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的壁龕。Lee等[5]則證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用后，可使癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞樣特性并促進(jìn)其發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

2 乳腺癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞

隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)相關(guān)性的深入了解，人們逐步認(rèn)識(shí)到免疫細(xì)胞在發(fā)揮免疫功能的同時(shí)，其所參與形成的炎性腫瘤微環(huán)境反而對(duì)腫瘤進(jìn)程有著促進(jìn)作用。因此，炎癥微環(huán)境被認(rèn)為是腫瘤的十大基本特征之一。目前已知的參與腫瘤微環(huán)境的炎癥細(xì)胞主要包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。

2.1 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，分為M1和M2兩種類(lèi)型。機(jī)體主要通過(guò)巨噬細(xì)胞M1型和M2型間的平衡維持機(jī)體平衡和調(diào)控炎癥反應(yīng)[6]。在乳腺癌微環(huán)境中，非極化巨噬細(xì)胞在2型T輔助細(xì)胞(Th2細(xì)胞)因子的刺激下，可轉(zhuǎn)化成具有獨(dú)特表型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，為腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞。大量臨床分析表明，原發(fā)性乳腺癌中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)程度與患者預(yù)后密切相關(guān)，高TAM浸潤(rùn)可顯著增加患者淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、縮短生存期。環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2， COX-2)作為花生四烯酸代謝的重要限速酶，正常情況下體內(nèi)僅表達(dá)微量，但在腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，且高表達(dá)COX-2的TAMs細(xì)胞數(shù)量與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)[7]。上調(diào)TAMs中COX-2的表達(dá)，可激活下游Akt信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移能力。與此相應(yīng)，COX-2特異性抑制劑依托昔布能夠有效抑制TAMs分化，使其喪失M2巨噬細(xì)胞特性，M2型TAMs表達(dá)趨化因子CCL17、CCL18、CCL22和CCL24能增加VEGF、IL-8、MMP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。同時(shí)，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)多個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的表達(dá)，如VEGF-A、VEFG-C和MMP-9，減少BALB/c小鼠乳腺癌模型的肺轉(zhuǎn)移[8]。此外，TAMs可通過(guò)分泌CCL2激活乳腺癌細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，增加乳腺癌的耐藥性，降低癌細(xì)胞對(duì)于他莫西芬的敏感性，同時(shí)刺激巨噬細(xì)胞的募集。與此相反，耐藥的乳腺癌細(xì)胞所分泌的TNF-α?xí)せ頣AMs中 mTORC1-FOXK1信號(hào)途徑，促使其向M2表型極化，從而分泌更多的CCL2，最終在TAMs與乳腺癌細(xì)胞中形成正反饋環(huán)路[9]。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要向M2型巨噬細(xì)胞極化促使腫瘤向惡性腫瘤進(jìn)展[10]。相關(guān)研究結(jié)果還表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的多種因子，如TNF-α、IL-6等，通過(guò)調(diào)控癌細(xì)胞中EGFR/PI3K/Akt、NF-κB/STAT3/ERK等途徑，也可引起乳腺腫瘤的耐藥性[11]。

2.2 腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞的特異性標(biāo)志物類(lèi)胰蛋白酶在乳腺癌患者血清中的濃度較正常人增加4倍以上，提示乳腺腫瘤中存在大量肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。Samoszuk和Marech等則證實(shí)，乳腺腫瘤組織中類(lèi)胰蛋白酶水平和浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞數(shù)量均與微血管密度呈顯著正相關(guān)[12-13]。此外，與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌相比，類(lèi)胰蛋白酶陽(yáng)性的肥大細(xì)胞比例在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者淋巴結(jié)中明顯增高，提示肥大細(xì)胞可能與淋巴侵襲轉(zhuǎn)移有很高的相關(guān)性[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞所分泌的類(lèi)胰蛋白酶可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上蛋白酶激活受體-2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。類(lèi)胰蛋白酶還可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中MMP-2、TIMP-2的表達(dá)，增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移能力。另一方面，不同來(lái)源的臨床數(shù)據(jù)分析顯示，乳腺腫瘤中的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)具有保護(hù)作用。腫瘤基質(zhì)中肥大細(xì)胞的存在對(duì)于乳腺癌患者預(yù)后有積極影響，特別對(duì)于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)程度與生存率呈強(qiáng)相關(guān)性[15]。Naik等[16]也觀察到，腋窩淋巴結(jié)中肥大細(xì)胞數(shù)量越多，患者預(yù)后越好，并且與肥大細(xì)胞在淋巴結(jié)中分布模式差異無(wú)關(guān)。因此，有部分學(xué)者認(rèn)為，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)可作為一個(gè)獨(dú)立的良好乳腺癌預(yù)后標(biāo)志。可見(jiàn)，有關(guān)肥大細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)乳腺腫瘤發(fā)展過(guò)程的影響仍然存在很大爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明肥大細(xì)胞的確切作用。

2.3 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TILs)的作用機(jī)制主要有直接殺傷作用、死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、分泌炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞溶解與凋亡[17]。Lotfinejad 等[18]對(duì)共計(jì)1152名乳腺癌患者進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)臨床病理特征(腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)不相關(guān)，但高水平TILs患者治療后無(wú)病生存期和總生存期會(huì)明顯延長(zhǎng)。Denkert等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者中，高水平TILs患者接受新輔助化療后無(wú)病生存時(shí)間也會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，可總生存期不會(huì)發(fā)生明顯改變。而大量關(guān)于TNBC患者的臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞在早期患者腫瘤基質(zhì)中浸潤(rùn)密度的升高可明顯降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高完全病理緩解率。但是，TILs在Luminal型乳腺癌細(xì)胞中的作用目前尚不明確。Gao與Waks的研究結(jié)果相似，高水平TILs在Luminal/HER2-乳腺癌亞型中與完全病理緩解率和患者生存率不相關(guān)，不可作為預(yù)后評(píng)估及療效預(yù)測(cè)指標(biāo)[13，20]。一些研究結(jié)果表明，高水平TILs與Luminal型乳腺癌接受芳香化酶抑制劑治療效果差有關(guān)，同時(shí)此類(lèi)患者在接受新輔助化療效果會(huì)更差。Ohno 等[21]報(bào)告高水平TILs的Luminal/HER2-乳腺癌患者經(jīng)過(guò)輔助化療后，總體生存率要高于低水平TILs患者，預(yù)后較好。由此可以看出，在不同分子分型的乳腺癌中，TILs 的療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值存在差異，不能一概而論。

3 乳腺癌微環(huán)境中成纖維細(xì)胞

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，TAFs)是腫瘤微環(huán)境中最主要的基質(zhì)細(xì)胞，一方面其產(chǎn)生的ATP和代謝中間體可被鄰近的癌細(xì)胞所攝取后直接供能或轉(zhuǎn)化重新用于ATP合成；另一方面通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及趨化因子等對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境進(jìn)行調(diào)控[22]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)直接作用或旁分泌的方式影響免疫細(xì)胞功能或減少免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞的物理接觸，以降低機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，這是促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的重要環(huán)節(jié)[23]。目前為止，CAFs被證明分泌的生長(zhǎng)因子包括成纖維表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1等。在乳腺腫瘤組織中，Tyan等[24]最先明確了癌細(xì)胞可經(jīng)細(xì)胞旁途徑刺激成纖維細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)的分泌，從而促進(jìn)癌細(xì)胞本身的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Suh等[25]則通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，CAFs通過(guò)旁分泌成纖維表皮生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF2)作用于雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231上FGF受體1(FGFR1)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子和趨化因子TNFα和IL1β被證明可以開(kāi)啟基質(zhì)細(xì)胞與TNBC細(xì)胞向侵襲性惡性表型的轉(zhuǎn)化，上調(diào)CXCL8/IL8、CCL2和CCL5的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟是癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)化，而CAFs被證實(shí)可以分泌IL3、EGF等因子，激活下游p38MAPK、Wnt通路，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞間充質(zhì)樣改變、干細(xì)胞化以及侵襲。同時(shí)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞還參與了腫瘤微環(huán)境構(gòu)建。Raz等[26]研究表明，骨髓來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞(BM-MSCs)是CAFs的前體細(xì)胞之一，其分化形成的成纖維細(xì)胞在乳腺癌原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶中均大量存在，并且能夠引起特定的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，從而支持肺轉(zhuǎn)移。

4 靶向乳腺腫瘤微環(huán)境的臨床治療

4.1 靶向TAEs的臨床治療

新生血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素之一，該過(guò)程依賴(lài)于腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的活化與增殖。VEGF被公認(rèn)為活化血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要因子，與內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGF受體相結(jié)合后，激活下游一系列信號(hào)分子(MAPK/ERK、PI3K/AKT)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移與血管生成。因此，靶向VEGF-VEGF受體的單抗類(lèi)藥物和酪氨酸激酶抑制劑一直是腫瘤靶向治療的研究熱點(diǎn)之一。作為第一個(gè)問(wèn)世的血管生成靶向藥物，拮抗VEGF-A的貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合用藥均被證明對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效。Du等[27]對(duì)共計(jì)5210例乳腺癌患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療更能有效改善晚期乳腺癌患者客觀緩解率和中位生存期，但高壓尿、蛋白尿、粒細(xì)胞數(shù)量減少及周?chē)窠?jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。因此，貝伐珠單抗已被美國(guó)FDA撤銷(xiāo)其用于乳腺癌治療的認(rèn)證。目前，靶向抑制VEGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有舒尼替尼、索拉非尼，臨床上多用于晚期乳腺癌治療。但是大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼單藥應(yīng)用對(duì)晚期乳腺癌治療效果有限，無(wú)法有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期，且約三分之一的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此，舒尼替尼不被推薦用于晚期乳腺癌的治療[28]。同樣，索拉菲尼單藥治療的2期臨床研究也未能證明其明顯改善了晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)一例患者出現(xiàn)部分或完全緩解，因此，索拉菲尼也不被指南推薦作為單藥治療晚期乳腺癌[29]。究其原因，舒尼替尼和索拉菲尼均作用于癌細(xì)胞中多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路，因此，治療中可能引發(fā)“脫靶”效應(yīng)。在此基因上，研究者開(kāi)始探討多種小分子酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療，但嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)很可能會(huì)導(dǎo)致臨床結(jié)局不理想，仍需進(jìn)一步研發(fā)新的抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑，展開(kāi)相關(guān)臨床研究。

4.2 靶向TAMs的乳腺癌治療

TAMs主要來(lái)源為外周血單核細(xì)胞，在趨化因子的作用下募集入腫瘤組織中并分化為巨噬細(xì)胞，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，CSF1/CSF1R信號(hào)軸的激活可觸發(fā)趨化因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞的成熟及黏附至乳腺癌細(xì)胞，接著激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)PI3K-Akt信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移[30]。因此，小分子酪氨酸激酶抑制劑PLX 3397通過(guò)靶向抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中CSF1R表達(dá)，可抑制TAMs活性并促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)。目前，一些臨床試驗(yàn)正在嘗試PD1抑制劑聯(lián)合CSF1R小分子抑制劑治療乳腺癌，希望二者協(xié)同效應(yīng)可促進(jìn)腫瘤組織中T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，達(dá)到長(zhǎng)期抑制腫瘤生長(zhǎng)甚至防止遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的目的[31]。另外，有效誘導(dǎo)TAMs復(fù)極化為具有抗腫瘤作用的M1型巨噬細(xì)胞是臨床治療乳腺癌的另一策略。近年來(lái)，利用納米復(fù)合材料實(shí)現(xiàn)光免疫療法成為乳腺癌治療的研究熱點(diǎn)。可將TAMs從M2型轉(zhuǎn)化為M1型，實(shí)現(xiàn)從“冷腫瘤”(無(wú)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn))向“熱腫瘤”(T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn))的轉(zhuǎn)變，從而增強(qiáng)免疫治療效果，逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性[32]。同時(shí)，多種中醫(yī)藥單體或中藥復(fù)方被證明也可促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的復(fù)極化。比如，黃芩主要活性成分黃芩苷可通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞復(fù)極，進(jìn)而抑制TGFβ1表達(dá)，發(fā)揮抗乳腺腫瘤作用[33]。消癖顆粒中關(guān)鍵生物活性化合物寶霍甙-I則可抑制TAMs的M2表型極化，減少CXCL1表達(dá)和分泌，顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[34]。

4.3 靶向CAFs的臨床治療

乳腺癌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞間存在相互作用。比如，三陰性乳腺癌細(xì)胞可以分泌Hh因子，與附近CAFs上受體結(jié)合后，激活SMO促進(jìn)細(xì)胞中FGF5的合分泌，以維持腫瘤細(xì)胞的干性。研究者對(duì)12例晚期TNBC癌患者給予SMO抑制劑聯(lián)合多西他賽治療，共有3例患者病情得到控制，1例患者出現(xiàn)完全緩解[35]。CAFs與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的抑制也密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，激活中CAFs中TGF-β能在小鼠乳腺癌模型中阻斷T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并促進(jìn)PD-L1抗體的效應(yīng)，而PD-1/PD-L1信號(hào)通路的異常激活有助于腫瘤的免疫逃逸[36]。因此，研究者設(shè)計(jì)了靶向TGF-β和PD-L1的聯(lián)合治療方案，所制備的TGF-β/PD-L1雙特異性抗體已在小鼠乳腺癌模型中取得成功，目前正處于臨床研究中[37]。

5 展望

綜上所述，腫瘤微環(huán)境作為乳腺癌細(xì)胞賴(lài)以生存的“土壤”，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。因此，深入研究乳腺腫瘤TME的特征，可為乳腺癌的治療提供新思路和可能的新靶點(diǎn)。值得一提的是，腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的共生系統(tǒng)，在腫瘤進(jìn)展的不同階段，TME細(xì)胞的表型和功能都會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，并且腫瘤不同分子亞型的TME存在差異。因此，精準(zhǔn)靶向腫瘤微環(huán)境中的某一細(xì)胞發(fā)揮抗乳腺腫瘤的作用需要更多的研究投入。相信通過(guò)對(duì)于腫瘤微環(huán)境的不斷深入研究，乳腺癌的治療將取得更大的突破。