國外膀胱癌患者報告結局的研究進展

孟庭瑞 楊明瑩 劉玉芹 李丹娜 鄧秋 王婭

(昆明醫科大學第二附屬醫院護理部，云南 昆明 650101)

膀胱癌(bladder cancer)是全球十大最常見的癌癥之一，男性發病率高于女性，在發達國家尤為普遍[1]。GLOBOCAN最新數據[2]顯示，膀胱癌占全球癌癥診斷的3%，占男性癌癥診斷的4.4%。在我國，男性膀胱癌發病率為女性的3.8倍，男性死亡率為女性的4倍，是威脅我國居民健康的主要惡性腫瘤之一[1]。目前，膀胱癌的治療以手術為主，手術后需進行膀胱癌灌注化療或免疫治療，后續的隨訪過程中反復的內鏡和放射檢查對確認腫瘤是否復發或轉移、惡化至關重要。研究[3]顯示，膀胱癌患者術后泌尿功能和性功能均受到影響，而且在社交、身體活動和情感功能方面也有不同程度損害。隨著高危人群惡性腫瘤早期篩查理念的普及和診療手段的進步，膀胱癌患者死亡率呈下降趨勢[2]，這也意味著越來越多的患者隨之進入慢性疾病狀態[4]。在此背景下，如何加強對患者的癥狀管理和監控，提高患者治療依從性，改善患者健康相關生活質量(health-related quality of life,HRQL)和預后顯得越來越重要。目前，國外已開展了一些針對膀胱癌的患者報告結局(patient-reported outcomes,PROs)的研究和實踐，而我國在此方面研究尚較少。 本文就國外膀胱癌PROs 的應用和評估工具進展進行綜述，以期為我國研究膀胱癌PROs提供參考和借鑒。

1 患者報告結局概述

患者報告結局(PROs)是一個廣義的概念，美國食品藥品監督管理局(fod and drug administration,FDA)將PROs定義為：沒有經過醫生或其他人的解釋，直接來自患者的有關患者健康狀態的任何方面的信息[5-6]。隨著“以患者為中心”理念的推廣，PROs也逐漸成為重要的臨床結局指標之一。研究[7]顯示，幾乎所有膀胱癌患者都承受著極大的情感和心理負擔，同時治療帶來的一系列并發癥，如血尿、疼痛和惡心等，可能會進一步加重患者的不良情緒和心理負擔，從而降低生活質量。所以將PROs納入臨床膀胱癌研究是十分必要的。

患者報告結局測量工具(patient-reported outcomes measurements,PROMs)用于對PROs的測量，通常為量表或問卷[8]。PROMs可以從患者的視角找出影響其HRQL最主要的因素，有助于醫護人員臨床決策，進行癥狀監測和管理，提升患者對醫療服務的滿意度等。近年來，各種用于膀胱癌患者的PROMs迅速發展，如何選擇一個合適的PROMs至關重要。在選擇過程中，需要考慮工具的有效性、可靠度以及敏感性。但目前沒有適用于所有膀胱癌患者的最佳測量工具，這可能是由于膀胱癌和治療的異質性與PROMs評估尚不充分。因此，建議將評價HRQL普適性PROMs、癌癥患者通用PROMs以及膀胱癌特異性PROMs綜合使用[3]。

2 膀胱癌患者報告結局的測量工具

2.1普適性患者報告結局測量工具 常用的普適性患者報告結局測量工具有歐洲五維健康量表(euroQoL five dimensions,EQ-5D)[9]、健康調查簡表(the MOS 36-item short form survey,SF-36)[10]、生存質量測定量表簡表(WHO quality of life,WHOQOL-BREF)[11]和癌癥病人生存質量測定量表(european organization for research and treatment of cancer quality-of-life,30 item core questionnaire,EORTC QOL-C30)[12]。這些量表在世界范圍內廣泛應用，在不同文化背景中的信效度都有相關驗證，在我國的應用也較為廣泛。EQ-5D包含2個部分,健康分類系統(5個維度：行動能力、自我照顧能力、日常活動能力、疼痛/不舒適、焦慮/抑郁)和EQ視覺模擬量表(Visual Analog Scale,VAS)，用于評價人群生命質量及分布[13-14]。SF-36評價范圍包含生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度[15]。WHOQOL-BREF包含生理健康、心理狀態、獨立能力、社會關系、個人信仰和周圍環境的關系[16]。EORTC QOL- C30共30個條目，可分為15個領域：5個功能領域(軀體、角色、認知、情緒、社會功能)、3個癥狀領域(疲勞、疼痛、惡心和嘔吐)、1個總體健康狀況領域和6個單一條目各作為一個領域[17]。

2.2膀胱癌患者通用患者報告結局測量工具

2.2.1膀胱癌指數 (bladder cancer index,BCI) 該量表由美國密歇根大學[18]研發，是一個多維的膀胱癌患者HRQL測量工具，適用于所有膀胱癌類型。該量表共有36個條目，分為3個領域：泌尿(14個條目)、腸道(10個條目)、性功能(12個條目)；每一領域又分別有一個功能分量表(function subscale)和困擾分量表(bother subscale)，共6個分量表。目前，該量表已有經跨文化適應驗證的日語[19]、阿拉伯語[20]、法語[21]、荷蘭語[22]、匈牙利語[23]和西班牙語版本，尚未見中文版本。Scott M等[18]學者通過315例患者對該量表英文版本進行驗證，其Cronbach′s α為0.70～0.91，各個語言版本存在差異[19-24]，但Cronbach′s α>0.70，說明信效度良好。BCI的優點在于不受膀胱癌類型和治療手段差異的限制，可以在泌尿、腸道、性功能3個領域評估癥狀的等級和損傷[19]；量表間相關性較弱，支持各領域的獨立測量[18]。但BCI為適用于所有性別和尿流改道術的HRQL量表，David F表示[18]，這可能會忽略某些尿流改道術對不同性別患者在HRQL方面的影響。

2.2.2癌癥治療功能評估——膀胱癌量表 (functional assessment of cancer therapy-bladder,FACT-Bl) 該量表由Cella DF等[25]學者于20世紀90年代開發，目前已有第4版，該量表可用于以收集膀胱癌患者特定的HRQL信息，評估不同治療手段的膀胱癌患者HRQL的差異[19]。該量表包含2個部分，由13個膀胱癌特異性條目和27個FACT-General(FACT-G)條目組成，其中FACT- G包含四個維度：身體狀況(physical well-being,PWB)、社會/家庭狀況(social/family well-Being,SWB)情感狀況(emotional well-being,EWB)、功能狀況(functional well-being,FWB)，所有條目采用Likert 5級評分。該量表目前翻譯成了30多種語言，目前中文版本已經用于臨床研究，并證明具有足夠的可靠性和有效性[26]。我國MENG Yao Li等[26]學者通過對365例膀胱癌患者的調查，測得該量表Cronbach′s α為0.772～0.918；在Arnold Degboe等[27]學者研究中，證實FACT-Bl具有良好的信效度和反應性。該量表的優點在于該量表在“疼痛”“疲勞”條目中具有良好的心理測量學特性，同時也能夠一定程度上反映膀胱癌患者癥狀嚴重程度的變化[27]。局限性在于無法確定對患者生活質量影響最大的癥狀[19]。由于FACT-Bl研發時間較早，隨著膀胱癌診療手段的革新和發展，新的手段帶來新的不良反應，這些不良反應有可能無法被該量表捕獲[27]。

2.3肌層浸潤型膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer,MIBC)患者報告結局測量工具

2.3.1癌癥治療功能評估之范德比爾特膀胱切除指數/膀胱切除(FACT- vanderbilt cystectomy index,FACT-VCI / FACT- bladder cystectomy,FACT-bl-cys) FACT-VCI/FACT-Bl-Cys由Cookson MS等[28]學者開發，只適用于接受根治性膀胱切除術(Radical cystectomy,RC)和尿流改道術(urinary diversion,UD)的膀胱癌患者。該量表有44個條目，由FACT-G量表的4個領域和1個針對根治性膀胱切除術患者的Cys領域組成。目前有英語[28]、韓語[29]、瑞典語[30]和荷蘭語[22]版本，尚未見中文版，經檢驗在各個文化環境中均有較好的信效度；Michels C等[22]學者通過260例患者測得其Cronbach′s α 為0.77～0.85。一項薈萃分析[3]表明，該量表使用COSMIN方法進行評價時評分最佳，但其局限性在于尚未有大樣本檢測。

2.3.2EORTC肌層浸潤性膀胱癌生命質量特異性模塊(EORTC QLO-BLM30) 由歐洲癌癥研究與治療組織(european organization for research and treatment of cancer,EORTC)開發，是膀胱癌患者生命質量特異性的模塊，通常與EORTC QLO-C30一起使用。該量表包含30個條目、6個領域，分別為泌尿系統癥狀、尿路造口問題、對未來的看法、腹脹、體像、性功能；除此之外，還有一個單條目為自行使用導尿管問題[31]。目前尚未見較為可靠的中文譯本。Kimberley S 等[32]學者通過226例肌層浸潤性膀胱癌患者測得Cronbach′s α>0.7；我國學者劉建平[33]測得該量表Cronbach′s α為0.671～0.926，信效度良好，反應度一般。該量表的優點在于既可用于接受根治性膀胱切除術的患者，也可用于接受保守治療的肌層浸潤性膀胱癌患者。

2.3.3原位回腸新膀胱術——患者報告結局 (Ileal Orthotopic Neobladder PRO,IONB-PRO) 由Salvatore Siracusano等[34]意大利學者開發，僅用于接受原位回腸新膀胱術的患者。它分為兩個部分：一是患者生命質量，二是患者對原位新膀胱的適應能力；由2個臨床維度和4個生活質量維度組成，共43個條目。目前尚未見中文版，國內對其的研究也十分有限。Imbimbo Ciro等[35]在一項觀察研究中表示，該量表Cronbach′s α>0.9(除“疲勞”條目中，α=0.859)，信效度經驗證均較好。目前的大多數研究是比較不同尿流改道術在HRQL的差異，而不是集中于對此類患者的生活質量研究。同時有研究[34]表明，對此類患者單獨使用其它膀胱癌生活質量評估工具時有效性不佳，但目前該量表的實踐研究尚較少，跨文化適應性尚未得到驗證。

2.4非肌層浸潤型膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者報告結局測量工具

2.4.1非肌肉侵入性膀胱癌患者生活質量調查(Cuestionario sobre la calidad de vida en pacientes con cáncer de vejiga no músculo invasivo,CAVICAVENMI) CAVICAVENMI為西班牙學者I.Abáigar-Pedraza等[36]開發，適用于非肌層浸潤性膀胱癌患者。該測量工具共21個條目，包含5個維度：疾病癥狀(regarding the disease,D)、自尊和情緒狀態(self-esteem and emotional status,E)、工作(work life,W)、日常生活(Daily life,D)和性生活(sex life,S)。該量表目前僅有英語和西班牙語版本，作者通過180例西班牙NMIBC患者測得Cronbach′s α為0.83，信效度良好[36]。該測量工具的優點在于與EORTC QOL- NMIBC24相比，條目更加簡潔、凝練。由于該工具開發于2016年，目前對其研究有限，跨文化適應性尚無驗證。

2.4.2EORTC非肌層浸潤性膀胱癌生命質量特異性模塊(EORTC QLO-NMIBC24) 由EORTC[37]于1994年開發，用于評估NMIBC患者的HRQL。該量表共24個條目，包含6個維度：尿路癥狀、不適、擔心、脹氣、性功能、性問題(男性)；以及5個單獨條目：膀胱內治療問題、性親密、污染伴侶的風險、性享受和性問題(女性)。該測評工具現有英語、韓語、丹麥語版，尚無中文版。Jinsung Park等[38]通過249例患者測得韓語版QOL- NMIBC24具有良好的信效度，Cronbach′s α>0.7(除“不適”維度外)，跨文化適應性良好。QOL-NMIBC24的優點在于具有很好的心理測量學特征[39]，但其對低風險NMIBC的有效性尚未得到驗證[37]。

3 國外膀胱癌患者報告結局的應用和研究

3.1癥狀負擔評估 癥狀負擔(symptom burden)來自于患者的主觀感覺，可以被認為是接受某疾病治療的患者所報告的癥狀的嚴重程度和對生活影響的總和，在癌癥臨床實踐中，對患者癥狀的嚴重程度和影響的評估是PROs的重要部分[40]。癥狀既可由疾病本身產生，也可由治療產生。一項對美國老年膀胱癌患者癥狀負擔的對照實驗結果[41]顯示，膀胱癌患者在生理健康和心理健康方面的評分均有不同程度的下降，MIBC患者社會功能也呈現出明顯下降；此外，該研究還發現，年齡>80歲的患者自殺風險增加，可能是由于心理健康狀況惡化所致。癥狀負擔的測量可作為醫療服務提供者、患者、監管機構提供選擇何種治療、是否接受治療、是否批準治療的相關信息[40]。同時，癥狀負擔與患者的HRQL相關，癥狀負擔一定程度上能反映患者的總體生活質量，患者自我報告癥狀負擔有利于對患者癥狀進行有效的干預和管理，提升患者舒適度。目前，大部分對膀胱癌患者癥狀負擔的研究多集中在評估工具的開發和對HRQL的影響方面，對膀胱癌患者癥狀管理和干預等方面的研究較少。

3.2衛生政策制定 世界衛生組織(WHO)將衛生政策(healthcare policy)定義為：為在社會中實現特定的醫療保健目標而做出的決定、計劃和行動。2001年美國醫學研究所(institution of medicine,IOM)對改進醫療衛生服務提出“提供尊重患者的個人偏好、需求和價值觀的護理，臨床決策應參詳患者價值觀”的建議。衛生政策的制定需要有全面且嚴格的證據支持，將PROs納入臨床實踐可以為相關政策制定提供患者視角的證據，最大程度惠及患者，促進醫療服務的公平[42]。丹麥政府基于醫療保健賦權的愿景，2015年啟動“患者報告結局計劃”，旨在為提高丹麥醫療保健系統質量做出更好的公共決策；目前，丹麥衛生當局正在積極采取措施促進PROs數據的標準化和制度化，使PROs能夠全面為臨床實踐和管理服務[43]。2010年英國政府白皮書《公平與卓越：解放國民保障體系》(equity and excellence:liberating the NHS)中將收集PROM列為關鍵優先事項[44]，要求可行的情況下將PROM拓展到整個國民保障體系中，以期更好地了解癌癥幸存者的生活質量，提高醫療服務水平，并對政策和實施情況進行評價。在此背景下，samantha J等[45]學者在英國約克郡展開一項名為“生活與膀胱癌(life and bladder cancer,LABC)”的縱向和橫向研究；該研究的主要目的在于描述約克郡和亨伯郡膀胱癌患者的HRQL，加深對患者結局差異的了解，以及明確該地膀胱癌患者尚未滿足的需求。除此之外，還有學者對PROM如何融入醫療保健支付模式以及PROs在醫療保健改革中的潛在作用進行研究，旨在進一步匯集患者的聲音，減輕患者負擔[46]。對此，有學指出目前存在的問題有如何規范PROs數據、鼓勵臨床醫生主動而非被動地參與PROs體系的構建、發展電子化PROs等[43]。

3.3臨床試驗評價 由于放、化療具有毒性和患者耐受性存在差異的緣故，臨床試驗中發現有效減少癌癥復發的治療方法在臨床實際中不一定會成功，PROs可以從患者的角度提供有關癌癥治療的臨床益處、安全性和耐受性的寶貴信息[47]。國際上很多衛生政策和監管機構已認可了PROs的重要性，越來越多的臨床試驗將PROs納入結果報告中[48]。由于PROs本質上是主觀的，不同臨床試驗中納入的PROs標準不同，可比性較差。對此，2018年JAMA雜志發表了臨床試驗規范指南(standard protocol items:recommendations for interventional trials,SPIRIT)關于患者報告結局的擴展指南(the SPIRIT-PRO extension)，旨在規范和提高臨床試驗中PRO的質量[48]。目前，BC2001試驗是針對MIBC最大的隨機對照試驗[49]，研究者們使用FACT-BL工具對458例參加BC2001的患者進行前瞻性評估，目的在于對接受放療中加入化療這一治療方案的患者的治療效果和HRQL進行評估和調查，試驗表明，該治療方案可顯著改善臨床結果，醫生報告其毒性無顯著增加，且在放療過程中添加化療或新輔助化療對患者HRQL無顯著影響。2019年更新的一項關于膀胱癌患者臨床試驗患者報告結局的系統評價[50]表明,自2014年4月起，有8項臨床隨機試驗將PROs納入結果報告之中，將PROs拓展到更多的膀胱癌臨床試驗，以促進臨床決策和研究結果向臨床證據轉化是必要的。

3.4促進臨床決策 現代醫學迅猛發展，各種診療技術日新月異，明確各種診療手段的優缺點對臨床決策十分重要。PROs作為選擇治療手段的參考因素之一，是“以患者為中心”的體現，得到不少學者們的重視。例如，2014年Amy Y.Li等[51]學者通過對開放根治性膀胱切除術(open radical cystectomy,ORC)和機器人輔助根治性膀胱切除術(robotic assisted radical cystectomy,RARC)兩種手術進行比較發現，術后早期接受ORC的患者報告的疼痛明顯多于接受RARC的患者，但兩種手術長期對患者HQOL的影響并無顯著差異，遠期效果相似。因此建議根據手術醫生技術經驗和偏好進行選擇。Janet Baack Kukreja等[52]使用PROM對膀胱癌根治術后使用常規護理和快速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)路徑的患者進行研究，該研究建議將PRO納入ERAS路徑中，強調了PROs對根治性膀胱癌術后患者護理措施的重要性；此外，還有學者對藍光軟性膀胱鏡(blue light flexible cystoscopy，BLFC)聯合5-氨基酮戊酸己酯(hexaminolevulinate,HLA)監測膀胱癌的PROs進行一項前瞻性多中心的研究[53]發現，BLFC不僅能提高膀胱癌檢出率，同時患者對BLFC的滿意度明顯高于常規白光軟性膀胱鏡(white light flexible cystectomy,WLFC)，術后焦慮程度降低。在以患者為中心的原則下，對患者而言治療的目標不僅包括最大限度提高生存效益，還包括提高生活質量[42]。PROs能夠在未經臨床醫生解釋的情況下直接由患者報告他們的身體和精神狀況，臨床醫生據此可做出有利于患者的治療決策。

4 小結

患者報告結局在膀胱癌領域的研究雖然不斷推進，但我國在該領域的研究相對缺乏，現有研究中主要集中于MIBC，對NMIBC的研究較為匱乏；且目前對膀胱癌患者結局報告測量工具的研究主要集中于癥狀負擔和健康相關生活質量的測定，在患者依從性、患者滿意度等方面研究較少。這可能是由于我國患者報告的研究尚未全面展開的緣故。隨著“精準醫療”和“參與醫療”的發展，關注來自患者的聲音、解決患者訴求也成為提高醫療服務水平的一個重要環節，“以患者為中心”不應僅僅是關注患者單獨的癥狀、體征，更應該將患者視為一個完整的人，著眼于社會、心理、軀體的協調。在未來，我國學者可進一步展開關于患者報告結局在不同疾病的相關研究；拓展膀胱癌患者報告結局的臨床應用，將理論切實落地于臨床；開發適用于我國文化背景的膀胱癌患者報告結局測量工具。同時，也可對國外現有膀胱癌患者報告結局測量工具進行漢化和大樣本驗證；但在使用時應關注該工具是否適用于我國的醫療衛生體系和患者，即需要進一步開展跨文化適應性檢驗。