不起眼的細菌竟是腫瘤轉移重要幫兇

西湖大學生命科學學院蔡尚研究員團隊發現：胞內菌入侵腫瘤細胞后，會通過特定的信號通路來重塑腫瘤細胞骨架，幫助腫瘤細胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉移過程中受到損傷。

近日，西湖大學生命科學學院蔡尚研究員團隊在《細胞》期刊在線發表最新研究論文，首次證實乳腺癌組織中存在多種獨特的“胞內菌”，并揭示了它們在腫瘤轉移定植過程中所起的關鍵作用。

這項研究鑒定了腫瘤微環境中長期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉移的新因素，為臨床控制腫瘤轉移提供了全新的視角。

胞內菌影響的不是腫瘤生長

2020年左右，有研究發現，細菌也是癌癥本身的組成部分，存在于廣泛的癌癥類型中。這些細菌絕大多數存在于細胞質內，被稱為胞內菌。

那么，胞內菌在腫瘤發生、發展的過程中扮演著什么樣的角色？2017年起，蔡尚團隊基于經典的小鼠自發乳腺癌模型，構建了嚴格的腫瘤菌群研究體系，對這一問題啟動了專項研究。

蔡尚介紹，當時胞內菌還是一個未被證實的猜想。胞內菌在腫瘤細胞內的含量很低，研究團隊不斷改良檢測和染色方法，終于觀察到小鼠腫瘤里的細菌定位，并通過高分辨率的電鏡清晰地看到了細菌存在于腫瘤細胞的細胞質內。

下一步，研究團隊對這些胞內菌的功能進行了探索。一個簡單的思路是：清除這些細菌，看看腫瘤會發生什么變化。

“結果顯示，清除腫瘤菌群之后，腫瘤重量并沒有受到影響，但肺轉移顯著下降。這表明，腫瘤菌群很可能影響的不是腫瘤的生長，而是轉移過程。”蔡尚說。

胞內菌可促進腫瘤細胞轉移

基于此發現，研究團隊提出假設：腫瘤組織中的胞內菌會和腫瘤細胞一起遷移到達遠端器官并影響轉移。也就是說，腫瘤細胞里的細菌會跟著腫瘤細胞一起跑到身體的其他部位。

為了驗證這個假設，他們對原位腫瘤、肉眼可見的肺轉移灶、含有微小轉移灶的肺組織以及正常的肺和乳腺組織進行細菌16S測序。

“分析結果顯示，早期肺轉移的細菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的生長、擴散，漸漸開始受肺部微環境的影響?！辈躺薪榻B。

再通過分離并染色循環腫瘤細胞，研究團隊發現，循環腫瘤細胞能夠帶著胞內菌“跑到”遠端器官；而回輸這些胞內菌到腫瘤細胞內，可以看到腫瘤細胞在人體內“跑動”過程中的生存能力更強，甚至那些不容易轉移的腫瘤細胞，比如乳腺癌細胞，在輸入胞內菌以后，也開始發生轉移。

“這就有力地證明了胞內菌可以促進腫瘤細胞的轉移?！辈躺姓f。

胞內菌為腫瘤細胞轉移“撐場子”

為什么胞內菌可以促進腫瘤細胞轉移？

“事實上，在轉移過程中，腫瘤細胞沒有我們想象中的那么威力無邊，血管里的血壓會對它造成損傷。”蔡尚說。

他補充說，其團隊研究發現，胞內菌入侵腫瘤細胞后，會通過特定的信號通路來重塑腫瘤細胞骨架，幫助腫瘤細胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉移過程中受到損傷。

這就解釋了，為什么擁有胞內菌的腫瘤細胞“跑到”遠端器官的能力更強。

最后，研究團隊從小鼠回歸到人體，收集了配對的乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結組織，分析各自菌群的組成。

“結果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相同的微生物譜和動態變化。這表明，人乳腺癌菌群可能在人類癌癥發生和進展中起著相似的作用。”蔡尚說。