從AAV分泌組文庫中在體篩選抗心肌梗死的心臟保護因子

鑒于心肌梗死和心力衰竭的范圍廣泛且缺乏治愈方法，迫切需要研究針對這些疾病患者的治療方法。為了在體內以無偏倚的方式系統地鑒定先前未鑒定的具有心臟活性的生物制劑，研究人員開發了心臟FunSel，一種系統地、功能性地選擇有效因子的方法，該方法使用了編碼小鼠分泌組的1 198個條形碼標記的腺相關病毒（AAV）載體組成的文庫。通過將混合載體注射入心臟，篩選該文庫，功能上選擇賦予心臟保護以對抗心肌梗死作用的因子。

在小鼠中進行兩輪迭代選擇后，心臟FunSel鑒定出3種蛋白質［chordin-like 1（Chrdl1），具有序列相似性的家族3成員C（Fam3c）和fam3b］，它們可保持心肌細胞活力，維持心臟功能，并防止病理重塑。特別是，Chrdl1通過結合和抑制細胞外骨形態發生蛋白4（BMP4）發揮其保護活性，從而防止心肌梗死后心肌細胞死亡和誘導心肌細胞自噬。Chrdl1還通過結合轉化生長因子-β（TGF-β）和阻止心臟成纖維細胞分化為肌成纖維細胞來抑制纖維化和適應性不良的心臟重塑。來自肝臟的分泌和循環Chrdl1、Fam3c和Fam3b的產生也保護心臟免受心肌梗塞，因此支持使用這3種蛋白質作為重組因子。

總之，這些發現揭示了一種體內無偏倚選擇組織保護因子的有力方法，并描述了潛在的心臟治療方法。