異種移植，前路漫漫，樂觀與謹慎并行

2022年3月8日，世界首例接受豬心移植的心臟病患者大衛·貝內特（David Bennet）在術后兩個月去世。盡管令人遺憾，但給異種器官移植的未來帶來了新的希望。圍繞著異種移植的種種爭議與討論也并未隨他的去世而終止。那么異種移植到底是什么？為何會在醫學界引起如此大的關注？本文將為大家一一進行揭秘。

為什么要研究異種移植？

器官移植是治療終末期器官功能衰竭的最有效方法，但全球移植器官供體嚴重短缺，每天都有人在等待中離世。據不完全統計，我國每年約有150萬人需要進行器官移植，但每年的器官捐獻者僅約1萬人，最終能夠得到移植器官的人數遠遠低于需要治療的人數。人類器官來源嚴重短缺，極大限制了器官移植技術的臨床應用，而異種移植成為解決“移植器官荒”的一個選擇。

異種移植，顧名思義是指將一個物種的細胞、組織和器官移植到另一個物種體內。近年來，隨著免疫生物學、基因工程學的研究深入發展，異種器官移植獲得了長足的進步，有望成為解決移植器官短缺的有效手段。

異種移植幾經沉浮的發展歷史

或許讀者會認為，異種移植是最近才興起的，實則不然。相較于同種異體器官移植，異種移植研究開始的時間更早，其歷史可追溯到300多年前。

異種移植的雛形源于17世紀法國。當時，一位15歲的男孩因未知感染出現嚴重高熱，在對他進行數十次當時流行的放血療法后，男孩體內嚴重缺血，當時的醫生將新鮮的羊羔血注射到患者的靜脈中，不久，該患者的身體竟然恢復正常。受此鼓舞，醫生又多次對男孩進行類似的異種輸血，血液來源包括羊羔血和小牛血。但患者最終由于多次輸血而死亡，而異種輸血的研究也因此被叫停。

此后，異種器官移植開始被不斷研究。移植供體從羊、狒狒到黑猩猩等靈長類動物，研究的移植器官包括腎臟、肝臟、心臟，甚至還有睪丸，從解決器官衰竭到提升器官功能，研究方式可謂層出不窮。但由于技術限制，移植效果不佳，均以失敗告終，也導致異種移植的研究進展十分緩慢，甚至曾一度被禁止。

發生在20世紀80年代至90年代的4例異種移植案例的失敗，更是讓異種器官移植臨床應用直接被禁。1984年，在美國洛杉磯，醫生給一個早產兒女嬰進行了狒狒心臟移植，女嬰存活1周后死亡。1992年6月，在美國匹茲堡，有醫生對2例患者進行狒狒肝臟移植，其中1例于術后70天死于復合性感染，另外1例于術后26天死于膽道并發癥腹膜炎。1992年10月，在美國，因等不到同種肝臟，醫生對一位暴發性肝昏迷患者實施了豬肝臟移植，患者在移植術完成24小時后死亡。以上連續4例的異種移植失敗案例使得異種移植臨床應用研究經歷了漫長的冰凍時代，而這一“凍”就是30年。

“二師兄”帶來的曙光

在異種移植的研究停滯不前時，同種器官捐獻和移植得到了充分發展。但由于器官的供需比例嚴重失調，導致每年仍有大量的器官衰竭患者因等不到移植器官而死亡。直到近年來，隨著免疫生物學和基因工程學研究的深入發展，異種器官移植的研究才獲得了長足進步。

早期的異種移植供體主要是類人猿。與靈長類動物相比，豬在免疫學和生理學方面的差異雖與人類差距較大，但豬不是保護級動物，涉及倫理學的障礙相對較少，可以被大規模生產，且具有與人類器官大小相似、基因容易改造等優點，已逐漸成為目前異種器官移植最理想的供體。通過對供體豬進行基因改造，使得異種移植在克服超急性排斥反應和跨物種感染上有了新的突破。這些成就催生了一系列“異種移植亞臨床研究模型”問世。

2020年12月14日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準一種無α-半乳糖的基因修飾豬可用于生產食品和醫藥產品等潛在用途，這是全球首個獲批的基因修飾豬產品，也是首次批準基因修飾動物的食用和醫用雙用途，具有里程碑意義。2021年10月20日，世界首例豬腎移植手術在紐約大學醫學院朗格醫療中心完成。這是自異種移植臨床研究被叫停后近30年以來，首例在人體中進行的異種移植研究。隨后，在美國先后又有兩組醫生將基因編輯的豬腎臟移植到腦死亡遺體上，以此來研究豬腎移植入人體后器官功能及免疫反應。這些異種器官移植亞臨床實驗，為推進異種移植進入真正的人體臨床觀察提供了科學基礎依據。

2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心外科醫生為晚期心臟病患者貝內特進行了基因修飾豬心臟移植手術，這是全球首例將豬來源心臟移植到人類受體的手術。術中使用的豬經過改造，被“敲除了”三個會引起人排斥反應的基因，以及一個預防豬心組織過度生長的基因。豬心臟移植術后，貝內特體內檢測到正常的心跳、脈搏和血壓，且沒有明顯的排斥反應。遺憾的是移植手術2個月后，貝內特不幸死亡。盡管患者難逃死亡的結局，但這一豬心移植手術是劃時代的醫學進步。其至少證明了轉基因動物的心臟可以在人體內發揮作用且不會立即被排斥。這一臨床實驗給數十萬遭受器官衰竭的患者帶來了希望。

異種移植，前方路漫漫

本次世界首例豬心移植手術的短暫成功也給異種器官移植的未來帶來了曙光。這是不是意味著異種移植臨床應用很快就要成為現實呢？其實異種器官移植仍然存在很多技術難題和安全風險。為了避免異種移植淪為學術或資本炒作的噱頭，在國家衛生健康委指導下，中國器官移植發展基金會近期發布了《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》，明確對于異種器官移植，應本著“鼓勵研究、審慎發展”的態度，科學評價研究進展、清醒認知相關風險。而橫跨在異種移植的四大障礙——免疫排斥反應、生物安全、跨種系適配、社會倫理——仍然是制約著異種移植發展的難題。

免疫排斥反應 "迄今為止，人類同種器官移植的免疫排斥反應問題尚未完全解決，而異種移植所產生的超急性與急性排斥反應比同種異體器官移植要更加復雜，這也造成了異種移植最大的障礙。在異種移植中，從超急性排斥反應開始，急性體液性異種移植排斥反應和細胞介導的排斥反應接連發生，可在幾分鐘內使器官功能紊亂，甚至導致器官衰竭。通過對供體豬進行基因編輯，將豬引發異種免疫排斥反應的特異基因破壞掉，是目前克服排斥反應的主要方法，已被證實可延長在靈長類動物受體中的存活時間。本次豬心移植患者術后僅2個月便已去世，并不能完全排除基因編輯豬心臟移植入人體不會導致排斥反應發生。

生物安全 "跨物種移植不可忽視的一點是生物安全風險存在重大隱患。例如異種內源性逆轉病毒在人類傳播可能出現生物安全性風險。以當前主流異種供體豬為例，目前已知豬體內帶有“人→非人”動物互傳的微生物有18種。其中，最難消滅的是豬內源性逆轉錄病毒（PERV）對公共衛生安全構成威脅。PERV是一種以DNA形式整合入豬基因組中的反轉錄病毒，可隨細胞基因組的復制而復制。部分豬源細胞可釋放PERV病毒顆粒，并能感染多種體外培養的人源細胞。因此，消除PERV的潛在跨物種感染風險，是異種器官移植的必要安全考慮。此外，除了已知的微生物，我們也不能完全排除來自異種供體的未知微生物在人類傳播的風險。

跨種系適配 "雖然豬的器官與人的器官在結構和大小上具有一定的相似性，但是在移植入人體后，移植器官是否能夠與人的機體一直保持尺寸合適？是會停止生長，還是會繼續生長？如果繼續生長，會不會對受體健康產生影響？這些都還需要進一步探討。此外，豬的器官在生理功能方面與人體存在一定的差異，這些差異可能會影響異種移植器官在受體體內的長期存活。

生命倫理 "異種移植的手術方案在幾年前就已經提出，之所以近兩年才得以實施，而且進展緩慢，其中一個非常重要的原因就是倫理限制。而今年，貝內特之所以能夠接受豬心移植這項實驗性療法，依據的是FDA的“同情使用”條款。目前，異種器官移植在美國還從未被正式批準。異種器官移植涉及生命和人格尊嚴、社會公共安全等問題，在移植醫學中更需加強倫理學規范。近期發布的《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》以及此前中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于加強科技倫理治理的意見》為異種器官移植、基因編輯等科技倫理治理明確了界限。

異種移植，中國一直在努力

我國已經成為世界第二大器官移植國家，且可以進行全部種類的器官移植。心臟移植、肺移植在近幾年也得到了快速的發展，達到國際先進水平，但與美國相比，器官短缺問題其實更為嚴峻。如何平衡器官移植的供需關系？異種移植提供了一個新的解決思路。目前國內有多個團隊正在進行異種器官移植的研究，盡管起步較晚，但發展較為迅速。

異種器官移植的發展，離不開供體產業、臨床研究的共同發展。國內目前已有專門用于研究基因編輯豬的異種器官移植實驗室。首個基因編輯小型豬供體產學研繁育基地，也于2020年在四川內江國家農業科技園內落戶，目前已經可以培育多種基因修飾的人源化供體豬。盡管我國目前基因編輯技術、基因編輯豬的生產能力已接近國際先進水平，然而在異種移植技術的基礎研究和臨床前實驗研究方面，與發達國家仍然存在一定差距。

雖然豬是目前異種器官移植的主要供體源，但在進行推廣應用前，需要先在猴、猩猩和狒狒這些靈長類動物身上做動物實驗。如果不進行動物實驗，無法明確具體的基因編輯應該怎樣組合優化，才可以獲得適配于人體的基因編輯供體豬。目前國際上多采用狒狒和猴進行動物實驗，而由于地理環境限制，我國并沒有野生狒狒，主要是在猴體內進行動物實驗，而實驗常用的藏酋猴和食蟹猴也因數量稀缺、價格高昂，使得這類實驗進行起來很困難。

除了動物實驗之外，我國無指定病原體（DPF）設施的建設也是一個需要加強之處。DPF為醫用供體豬提供一個完全封閉的飼養環境，保障豬的培育過程中不受外界病原微生物等因素的侵襲。而針對基因編輯的供體豬，美國FDA要求其必須要在DPF級別的超潔凈環境中繁育兩代以上，要定時檢測FDA指定的各類病原體，只有指定病原體陰性的豬才能用于臨床試驗。值得一提的是，今年3月份，我國的異種器官移植供體產學研用基地項目開始在四川內江啟動建設。依據規劃，將建設醫用豬DPF（超潔凈級）設施，包括封閉式檢疫舍和一系列無菌級別的手術間、養殖舍等，將推動探索把醫用豬的心臟、腎臟等器官移植給人類，挽救臟器功能衰竭患者的生命。

隨著全球首例豬心臟異種移植臨床試驗的開展，異種器官移植迎來了新時代的開始，也許未來幾年會有更多的異種器官移植臨床試驗陸續進行，但對未來保持樂觀的同時，我們還需要保持冷靜和理智。除了攻克尚待解決的異種器官移植的難題，還需要明確為了延長生命，科技手段的邊界在哪里。