致力于器官移植事業的健康衛士

本期“今日啟明星”聯系了2019級星友、中山醫院泌尿外科楊橙醫生做采訪。在這次上海的抗疫攻堅戰中，我們很多啟明星聞令而動、逆向而行，投身抗疫一線，為打贏這場沒有硝煙的疫情阻擊戰，為重啟如常的上海和如常的生活勇擔當、敢作為。楊橙就是其中一位。為使更多星友和讀者了解他的成長故事，我和楊橙商定以視頻會議的方式進行這次特殊時期的啟明星采訪。

對學科交叉科普書的興趣一直保留到大學

楊橙生于1984年，是湖南湘西土家族人，也是獨生子女，中學在吉首市湘西土家族苗族自治州民族中學——所在地區的重點中學——就讀。楊家父母很重視孩子的教育。在初中時，父母即意識到今后是信息時代，為讓兒子盡早接觸電腦，父親專門到長沙幫他買了電腦，這在當時價格不菲。“爸媽給我灌輸的很重要的思想就是知識能改變命運，且一定要腳踏實地做事做人。爸爸還經常會給我講一些哲理性的東西。”初中開始，楊橙學習上進步明顯，且對數學較感興趣。那時奧數很熱，他也拿了一些獎，但他更喜歡一些哲理性的科學，比如用物理學方法去理解數學問題。“中學老師講物理起源于數學，數學是科學之母，我也看了一些把物理學法則用到數學上的科普書，越學越有勁，感覺找到了開竅點。”在楊橙的成長過程中，那些開闊學科知識的科普書籍對他幫助很大，初中后期的一段時間里他對那些融匯數學、物理、天文，甚至涉及宇宙守恒觀點和混沌體系的書很著迷，對書中描述的定理的形成過程他會反復看，感覺這些定理能有助于認識很多物理、天文、數學方面的基本概念。初中看的不少這類書楊橙至今還有印象，這種對學科交叉科普書的興趣一直保留到大學的求學階段。

最大收獲就是明白自己喜歡做醫生

楊橙高中學習成績是尖子班的前幾名，當時目標基本上鎖定在復旦大學醫學院的臨床醫學專業。楊橙告知，選專業時有計算機、醫學、金融等幾種選擇。后來確定醫學專業多少也是受到當時很多人說的21世紀是生命科學世紀的影響，加上舅舅是兒科醫生，選擇臨床醫學能學以致用，治病救人。2002年，他來到上海，就讀于復旦大學醫學院臨床醫學七年制。

進入專業學習后，楊橙體會到學醫有不少需要死記硬背的東西，生化、解剖等有那么多名詞術語都要背下來，而這并非他的強項。到了最后兩年進入醫院實習后，他發覺課堂所學、所背的東西和臨床上的病患的實際診療是有很多不一樣的，在實踐中需要醫生從各種各樣的癥狀中抽絲剝繭，追溯病因，再聯系所學到的知識。內科查房往往都要很長時間，跟班的實習生楊橙有點時間就把那些背下來的知識串起來，此時的他覺得那些學過的東西活起來了。他在中山醫院青浦分院外科實習遇到不少創傷病人，對強調實操的外科醫生而言也是難得的練習清創縫合技能的機會。那些天里楊橙和幾位室友努力爭取清創縫合的機會，在寢室休息時也在練習外科的縫線打結，大家都在練習怎么把結打好，直到能用一根繩熟練地打幾十個結。兩年的臨床實習最大收獲就是明白自己喜歡做醫生。

扎實的免疫學根基幫助進入腎移植領域

碩士期間，楊橙的臨床、科研導師都是朱同玉教授，他后來又考到朱老師門下攻讀博士學位。朱老師是知名的泌尿外科腎移植專家，盡管身兼醫院副院長等職，但是他一直在臨床、科研上建樹良多。朱老師做事條理特別清晰，臨床上也很有特色，他的門診量不大，但注重對病情的分析，愿意花時間與病人溝通，這些都讓楊橙看在眼里，記在心里。三年博士期間，除了朱老師，免疫學課程的三位老師儲以微、徐薇和賈立軍對他的幫助也很大。“我的博士研究專業方向是腎移植，免疫學對移植研究非常重要。移植的基本認知一定是建立在免疫學上的，外科手術做得再好，腎臟排斥了也是白搭。”通過和楊橙的交流我進一步得知他把腎移植作為研究方向一方面是因為導師朱老師就是這個方向的知名專家，另一方面也是他和許多人都看到了這方面的巨大健康需求。2015年后中國腎移植的發展更加規范，而移植器官長期存活是一直困擾業界的難題。

楊橙轉述了業界很多人的觀點：移植領域的現狀之所以還未出現革命性轉變，很大原因是對其中涉及的免疫學機制還缺少更本源、透徹的理解。也正是意識到腎移植的基礎就是免疫，而免疫學本身又是飛速發展的學科，所以進入博士研究之初他就把免疫作為自己研讀的重點。本科和碩士時他就覺得免疫學非常難，那時要學分子，學信號，往往記了這個忘了那個。所以博士階段一開始他就先自學研究生教材。《免疫學原理》（周光炎主編）這本書對楊橙影響很大，“這本書脈絡清晰，從免疫發生、啟動、應答、調節等幾個分支，娓娓道來，配上全彩的示意圖，表達十分生動。它讓我明白學免疫這門課不能光摳細節，需要抓大放小，先把免疫系統是如何發生發育、免疫系統反應是如何應答外來物、免疫是如何調節這三塊搞懂，然后把這些知識點再串起來。”另外與本科時期不同的是，除了教材，老師們還會授以教材以外的研究進展，這樣看經典文獻，看教材，再通過導師的講解就容易理解了。這樣的免疫課上了足足一個學期，令楊橙覺得真正學懂了。

萊斯特大學訪學三月收獲不菲

腎移植也是楊橙博士論文的課題，主要研究如何減少供腎在保存中的損傷。確定這個選題是因為一個契機。就在楊橙讀到博二下半學期時，英國萊斯特大學一位教授來進行訪問交流講座，剛好這位教授的研究方向也是移植腎保存。幾次交流后楊橙萌生了去萊斯特大學學習的想法。正好當時復旦有一個博士生短期（三個月到半年）出國訪學的機會。楊橙抓住了這個機會，于2012年到萊斯特大學學習了三個月，方向就是腎移植器官保存。“我在那里學到了嚴謹的科研作風。他們當時正在研究采用常溫下的機械灌注減輕供腎損傷。”以前供腎都是置于低溫靜態保存，無法在移植前清理組織內損傷代謝產物，機械灌注發明后大大減少腎臟損傷，類似對器官提前進行了喚醒。“楊橙在萊斯特大學研究的是豬腎的保存，因為豬的腎與人的腎非常接近。萊斯特大學這個團隊是國際上比較早開展此類研究的。在萊斯特大學訪學期間，楊橙在導師指導下嘗試在灌注液上做了一些創新，改進了液體配方，并發表了相關研究成果。這個短暫的訪學所獲對他最終完成使用基因治療手段改進腎臟保存效果的博士論文是有直接幫助的。

博士課題的一波三折

說起博士論文的寫作過程，楊橙稱其中也是頗有波折。他的兩位指導老師一位是朱同玉教授，一位是萊斯特大學的楊斌教授。他們最初是用裸露的小干擾RNA，這是一種基因治療手段，試圖通過減少豬腎臟細胞凋亡來提高移植成功率，但是實際效果是反而加重了移植器官的損傷。在探究為什么與初衷相反的過程中，得益于免疫學的扎實基礎，楊橙很快就找到問題所在——很可能是因為裸露的小干擾RNA激發了機體固有免疫反應，這種反應有可能會加重細胞損傷。為求證這個假設，他又做了很多實驗，結果得到了證實。因此團隊改變了給藥方式，并使用了血清穩定型的小干擾RNA，從局部給藥到局部+全身給藥，終于達到了預期效果。楊橙說這篇博士論文的一波三折也構成了論文的三部曲，最終發表了三篇論文。“我們沒想到的是看似不成功的結果也能發文章。”2013年博士論文答辯，專家組對這項工作給出了高度評價。為了這篇博士論文，楊橙先后做了70多次的豬腎移植，做一次這樣的豬腎移植實驗難度不亞于人的腎移植。手術后他還要每天去精細照料這些“患者”，給它們補液、采血等。

實驗問題有時可從細節中找出答案

楊橙的博士論文被評為2015年上海優秀博士論文。他本來想申請全國優秀博士論文的，但不巧那年開始全國優秀博士論文評選取消了。“博士論文工作對我日后的職業生涯幫助極大，首先是練就的手術操作技術，包括血管吻合等外科技術對我幫助非常大。其次是掌握了不少實驗技術，尤其是碰到實驗問題怎樣破解。”他以當時在萊斯特大學移植組做實驗時遇到的問題為例。某次實驗中，所有步驟都到位，但就是做不出結果。平時我們一般是求教師兄師姐，而在這邊，實驗室的同事馬上告訴他可以去翻閱設備供應商提供的操作說明書。這才發現這類頂尖生產商不僅提供了使用說明，還提供了疑難解答手冊，這類答疑手冊匯集了很多用戶在實驗中碰到的問題和對這些問題的官方解答。楊橙說他那次室驗碰到的問題其實手冊里都有解答。“我在英國雖然只有短短幾個月，但學到的這些科研細節值得我終身記取。”采訪中楊橙在不經意間說出的這個技術細節其實是很有意思的，用楊橙的話說，也許這就是經過科班訓練背景的人不一樣的地方，平時或許看不大出，但遇到問題要去處理，就會顯出差別。

啟明星計劃讓年輕人找到家的感覺

博士畢業后，楊橙留在中山醫院。雖然在實驗室的時間少了，但他在科研上仍奮進勃發，2012—2018年先后獲得了美國移植學會和國際移植學會頒發的青年科學家獎共7次，其中2018年的青年研究者獎全球僅23位青年科學家獲此殊榮。這些榮譽表明他的研究成果獲得了國際學術界的充分肯定，他也多次在各類國際國內學術會議上做報告，甚至在2020年擔任了國際移植大會（TTS）的審稿專家。

2019年啟明星計劃資助楊橙，支持他進行移植免疫的研究，希望他通過這個課題對免疫調節的新機制有進一步探索。目前課題進展比較順利，楊橙發現了一類調節性免疫細胞的新亞群，這個發現對移植免疫基礎理論有所補充，也為誘導免疫耐受提供了新的靶標。啟明星課題工作的文章已在《細胞死亡與疾病》雜志發表。說到啟明星項目，楊橙心存感激：“這是市科委響當當的品牌，資助力度也不小，更難得的是啟明星協會對星友們一直有幫助，除了會刊和雜志，還有定期的啟明星學術交流。有一種讓一批志同道合的年輕人找到家的感覺。”

除入選啟明星計劃外，2019年以來楊橙還先后入選上海市青年拔尖人才開發計劃、復旦大學“卓越2025”人才計劃、中國器官移植發展基金會菁英計劃，以第一作者或通信作者發表的SCI論文總引超過1 300次，可謂成績斐然。

腎移植需求增大，關注異種器官移植方向

說起自己平時工作的日常和接下來想做的事，楊橙說，目前他每周至少有五天在臨床，其中門診兩個半天、手術兩個全天。手術中最具挑戰的還是腎移植，包括機械灌注、評估、病理檢測，移植后的恢復情況跟蹤，以及術后并發癥等。“近期我遇到的典型病例是一位做了腎移植的病人術后經歷了排斥反應、免疫抑制劑中毒、病毒感染等一系列并發癥，基本上移植的幾個并發癥這個患者都經歷了，前前后后一年多我們團隊一直在為他做藥物調整，目前已經比較平穩。”

聽楊橙說到腎移植治療的事，我聯想到近期隔離在家看新聞不時聽到政府部門、醫療機構想方設法為疫情期間血透病人開設綠色通道的消息，也明顯感到社會上尿毒癥患者增多的情況，所以問了楊橙為何這方面的患者不斷增多以及未來的應對之道。他解釋說，過去中國尿毒癥成因主要是慢性腎炎、腎病為主，如今因為三高增多，特別是糖尿病、高血壓增多，繼發尿毒癥的患者也隨之增多。尿毒癥病人的增多意味著對腎移植的需求越來越大。目前腎移植率極低。而腎源的難得也激發了異種器官移植的需求。年初，美國重磅報道了豬心臟移植到人身上，并存活了2個多月，遠遠超過首例同種心臟移植存活18天的記錄。這個消息很快就在全世界激起強烈反響，也無疑會刺激各國科學家推進異種器官移植的科研和臨床試驗，因為這是很好的增加移植器官來源的方向。“這次美國同行先行了一步，稱得上是一個里程碑式的進展。作為中國從事器官移植工作的從業者，我們密切跟蹤，并且中山醫院泌尿外科的團隊已積極參與到異種器官移植的科學研究和臨床試驗中，有可能在未來采用新基因技術改造豬腎供人使用。”訪問中，楊橙答應為讀者撰寫一篇介紹異種器官移植領域目前進展和未來展望的綜述性科普文章。

最后代表廣大星友和讀者向這位科研、科普兩不誤的星友致敬！

江世亮采寫于2022年4月16日