新型口服抗凝藥對比華法林用于左心室血栓有效性和安全性的Meta分析Δ

周強，臧月月，陶瑛瑛，黃曉暉，吳燕子，楊元素，魏萌（.中國人民解放軍東部戰區總醫院臨床藥學科，南京 000；.南京醫科大學藥學院，南京 009；.中國人民解放軍東部戰區總醫院科研訓練科，南京 000）

左心室血栓（left ventricular thrombus，LVT）是急性心肌梗死、心力衰竭及各種心肌病的少見并發癥，栓子的脫落可直接造成腦栓塞和外周動脈栓塞，常并發左室收縮功能受損，具有較高的發病率和病死率[1-2]。若未進行抗凝治療，10%～15%的LVT患者會增加腦卒中或系統性栓塞的發生風險[1]。目前，美國心臟協會和歐洲心臟病學會均推薦3～6個月的維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）用于LVT的血栓管理[3-4]。VKA是傳統的抗凝藥，以華法林為代表，主要通過抑制凝血酶因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ和Ⅹ的水平來預防或治療血栓，但存在治療窗窄、需頻繁監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、受食物或藥物影響大等缺陷，從而限制了這類藥物在臨床的使用。新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）主要包括直接Ⅹa和Ⅱa因子抑制劑，具有較少與其他藥物或食物相互作用、無需監測INR、有效性和安全性較好等優勢[5]。有研究發現，用于深靜脈血栓和非瓣膜性房顫時，NOACs較華法林具有更好的有效性和安全性，已逐漸取代華法林[3，6]。但關于NOACs與華法林用于LVT的結果存在爭議，如姚自鵬等[7]的Meta分析發現，NOACs用于LVT患者的血栓完全溶解率較華法林更高，且不增加血栓栓塞和出血風險；Abdelaziz等[8]研究認為，NOACs與華法林用于LVT患者的血栓完全溶解率和出血風險相似，但增加了患者血栓栓塞的發生風險。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了NOACs與華法林用于LVT的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）、隊列研究；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的患者均經超聲心動圖或心臟核磁共振檢查診斷為LVT，且接受口服抗凝治療。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予NOACs，包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或達比加群等。對照組患者給予華法林。

1.1.4 結局指標 本研究的主要結局指標為：血栓完全溶解率、任何出血事件發生率；次要結局指標為：腦卒中/系統性栓塞發生率、大出血事件發生率、再住院發生率和全因死亡率。大出血主要為全球應用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動脈研究（Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries，GUSTO）定義的中重度或危及生命的出血[9]、出血學術研究聯合會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定義的3型或5型出血[10]、國際血栓與止血協會（International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH）定義的大出血[11]。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準為：（1）系統評價/Meta分析、綜述、案例報告、信件和評論；（2）重復發表的文獻；（3）無數據或無可用數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、Ovid Medline、中國知網、萬方數據、維普網。英文檢索詞為“warfarin”“vitamin K antagonist”“direct oral anticoagulant”“new oral anticoagulant”“rivaroxaban”“dabigatran”“apixaban”“edoxaban”“LV thrombus”“left ventricular thrombus”。中文檢索詞為“華法林”“維生素K拮抗劑”“直接口服抗凝藥”“新型口服抗凝藥”“利伐沙班”“達比加群”“阿哌沙班”“依度沙班”“左心室血栓”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2022年3月。采用主題詞和自由詞結合的檢索方式；同時檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則與第三位研究者討論后決定。提取資料包括：第一作者、發表年份、國家、研究類型、患者例數、年齡、性別、干預措施、結局指標、隨訪時間等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊推薦的5.3.0偏倚風險評估工具評價RCT的質量，具體包括：隨機分組、分配隱藏、盲法、結局指標描述、結局指標完整性、報告偏倚、其他偏倚；每項分為低偏倚、高偏倚或不清楚[12]。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分評價隊列研究的質量，具體包括：研究人群的選擇、組間的可比性、結果評價；總分為9分，≥7分為高質量，＜7為中低質量[13]。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性分析，I2判斷異質性大小，若I2＜50%，P＞0.1，表示各研究間無統計學異質性或異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則首先分析異質性的來源及原因，若研究間的異質性為非臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入文獻基本信息

初檢共獲得相關文獻471篇，經閱讀題目、摘要及全文后，最終納入13篇文獻[14-26]，包括2項RCT，11項隊列研究；共計2 261例患者，其中試驗組619例，對照組1 642例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本信息

2.2 納入文獻的質量評價結果

2.2.1 RCT 2項研究為RCT[16-17]，均未描述隨機序列生成；1項研究采用了中心分配隱藏方法[16]，1項研究未描述分配隱藏方法[17]；納入研究均未采用盲法及結局指標的測量，均不存在隨訪偏倚和報告偏倚，均不清楚是否存在其他偏倚來源[16-17]。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.2.2 隊列研究 11項研究中，10項研究為高質量[14，18-26]，1 項研究為低質量[15]。結果見表2。

表2 隊列研究的質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血栓完全溶解率 12項研究報道了血栓完全溶解率[14-25]，各研究間無統計學異質性（P=0.27，I2=18%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者的血栓完全溶解率比較，差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI（0.81，1.37），P=0.71]，詳見圖4（因文獻[20，24]有部分患者后期未再進行超聲心動圖的檢查，故例數與表1不同）。

圖4 兩組患者血栓完全溶解率的Meta分析森林圖

按不同隨訪時間（≤6個月或＞6個月）進行亞組分析。結果顯示，試驗組患者中隨訪時間≤6個月的血栓完全溶解率顯著高于對照組（P＜0.05）；兩組患者中隨訪時間＞6個月的血栓完全溶解率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

表3 不同隨訪時間下血栓完全溶解率的亞組分析結果

2.3.2 任何出血事件發生率 12項研究報道了任何出血事件發生率[14，16-26]，各研究間無統計學異質性（P=0.29，I2=16%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的任何出血事件發生率顯著低于對照 組 [OR=0.65，95%CI（0.45，0.93），P=0.02]，詳見圖5。

圖5 兩組患者任何出血事件發生率的Meta分析森林圖

按不同區域進行的亞組分析結果顯示，兩組中亞洲和美洲地區患者的任何出血事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；試驗組中歐洲地區患者的任何出血事件發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。按不同研究類型進行的亞組分析結果顯示，不管是RCT還是隊列研究，兩組患者的任何出血事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。按不同隨訪時間進行的亞組分析結果顯示，兩組患者隨訪時間≤6個月的任何出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組中患者隨訪時間＞6個月的任何出血事件發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表4。

表4 任何出血事件發生率的亞組分析結果

2.3.3 次要結局指標 兩組患者的腦卒中/系統性栓塞發生率、大出血發生率、再住院發生率、全因死亡率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

表5 兩組患者次要結局指標的Meta分析結果

2.4 發表偏倚分析

以血栓完全溶解率、任何出血事件發生率為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，以血栓完全溶解率為指標時，各研究散點分布在倒漏斗圖兩側，較對稱，表明本研究存在發表偏倚的可能性較小；以任何出血事件發生率為指標時，各研究散點分布不對稱，表明本研究存在發表偏倚的可能性較大。結果見圖6。

圖6 發表偏倚分析的倒漏斗圖

3 討論

LVT是導致體循環栓塞的重要原因之一，且存在獨立危險因素[27]，一旦發生心肌梗死或心力衰竭合并LVT，應立即開始VKA抗凝治療。大多數腦卒中/系統性栓塞事件發生在LVT治療后的前4個月，因此VKA的抗凝療程為3～6個月[4]。最新的歐洲心臟病學會指南指出，華法林依舊是LVT的標準治療方案，僅在一些特殊情況下（如不能進行VKA監測，或盡最大努力也無法穩定患者的INR）可考慮NOACs的超說明書用藥[3]，主要原因是NOACs抗凝治療在該領域目前缺乏前瞻性的RCT數據。NOACs主要包括直接Ⅹa和Ⅱa因子抑制劑，前者可通過與凝血因子Ⅹa的位點結合，來阻止凝血酶原轉變為凝血酶，從而發揮抗凝作用（代表藥物有利伐沙班、阿哌沙班等），后者能特異性阻滯凝血酶活性（代表藥物有達比加群）。2018年McCarthy等[28]提出，NOACs與華法林可實現一致的抗凝效果，可降低約50%的顱內出血風險，這種良好的藥理學和臨床特征使得NOACs在已知或疑似LVT治療中更具有吸引力。另有Meta分析發現，NOACs在治療LVT方面優于華法林[7，29-30]，但也有研究發現 NOACs未表現出優勢[8，31]。

本研究結果顯示，在血栓完全溶解率、腦卒中/系統性栓塞、大出血、再住院和全因死亡發生率方面，NOACs與華法林均無顯著差異；在任何出血事件發生率發面，NOACs顯著低于華法林。這提示，NOACs與華法林在降低LVT形成和血栓栓塞風險方面的療效相當，但NOACs在任何出血事件方面的安全性優于華法林。雖然，隨訪期間NOACs與華法林的血栓完全溶解率相似，但與姚自鵬等[7]研究結果存在差異，其原因可能為該研究納入的文獻均發表于2021年前，而本研究納入了10篇最新文獻[14-21，23，26]，其中文獻[17，20]均未發現 NOACs的溶栓效果優于華法林；文獻[16]認為，NOACs組中LVT早期消退的速度比VKA組更快。亞組分析結果顯示，隨訪時間≤6個月時，NOACs的血栓完全溶解率顯著高于華法林，隨訪時間＞6個月時，NOACs與華法林的血栓完全溶解率無顯著差異。Zhang等[14]研究結果認為，術后早期（6個月內）NOACs的LVT消退率顯著高于華法林，但隨著隨訪時間的延長，兩組間差距不斷縮小，這與本研究結果一致。此外，隨訪時間≤6個月時，兩組在任何出血事件發生風險方面無顯著差異，但隨訪時間越長（＞6個月），NOACs患者的任何出血事件發生風險更低。按不同區域的亞組分析結果顯示，在亞洲地區和美洲地區，NOACs和華法林在任何出血事件發生風險方面無顯著差異；在歐洲地區，使用NOACs患者的任何出血事件發生風險更低。這提示，不同區域人群的任何出血風險可能存在差異。按不同研究類型的亞組分析結果顯示，不管是RCT還是隊列研究，兩組患者的任何出血事件發生率無顯著差異。

綜上所述，NOACs使用早期能更快地消退血栓，但隨著抗凝時間的延長，NOACs與華法林的療效相當，且NOACs在任何出血事件方面的安全性優于華法林。本研究的局限性：（1）納入的部分文獻的樣本量較少且非隨機；（2）不同研究中大出血的定義不同，這可能導致結果的偏倚；（3）不同研究的給藥劑量存在差異，這可能影響結果的可靠性；（4）本研究僅對NOACs與華法林進行了比較，不同品種NOACs之間是否存在差異仍未知。因此，本研究所得結論尚需多中心、大樣本的RCT進一步驗證。