阿替利珠單抗的不良事件風險信號挖掘Δ

狄潘潘，胡云飛，孟祥松，錢會，賈淑云（.亳州市人民醫院靜配中心，安徽 亳州 6800；.亳州學院中藥學院，安徽 亳州 6800；.亳州市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，安徽 亳州 6800）

阿替利珠單抗（atezolizumab）是一種全人源化的免疫球蛋白G1單克隆抗體，于2016年獲美國FDA審批上市，于2020年在我國獲批上市，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成人患者。該藥可與程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）結合并阻斷PDL1與程序性細胞死亡蛋白（programmed cell death protein-1，PD-1）、B7.1受體的相互作用，解除PD-1/PD-L1信號通路介導的免疫抑制，提高免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷作用，從而達到清除腫瘤細胞的作用[1]。該藥具有顯著的臨床療效，但同時也伴隨各種免疫相關不良反應，如Stevens-Johnson綜合征[2]、嚴重腦炎[3]及重癥肌無力[4]等。雖然藥物在上市前都會經過一系列有效性和安全性的評估研究，但因用藥療程和觀察時間較短，較難發現一些遲發的、罕見的不良反應，加之阿替利珠單抗在我國上市時間較短，國內關于其安全性的研究極少。因此，本文對美國FDA不良事件呈報系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫中關于阿替利珠單抗上市后的藥品不良事件（adverse drug events，ADEs）數據進行挖掘，分析ADEs風險信號，以期為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究所用數據來自FAERS數據庫（https：//www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-eventreporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-systemfaers-public-dashboard），并通過OpenVigil 2.1數據平臺查詢FAERS數據庫。

1.2 數據提取和篩選

以“atezolizumab”和“tecentriq”為檢索詞進行檢索，收集阿替利珠單抗從上市（2016年5月18日）至2022年3月31日的ADEs報告。根據國際人用藥品注冊技術協調會開發的《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）藥物不良反應術語集中的首選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ classification，SOC）對ADEs進行描述和分類。刪除藥物適應證或產品儲存錯誤等作為ADEs風險信號的報告，以減少偏倚。

1.3 數據挖掘

目前用于鑒別ADEs風險信號的數據挖掘技術主要為比例失衡法，也稱不相稱性測定法，其中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法、英國藥品和保健產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標準法（以下簡稱“MHRA法”）為常用的數據挖掘方法，該3種方法均基于四格表法[5]。比例失衡法基本原理為目標藥物-事件組合的頻率明顯高于整個數據庫的背景頻率，且達到一定的閾值，提示目標藥物與ADEs之間具有關聯性，就認為產生了一個信號[6]。PRR值和ROR值越大，表明藥物與ADEs的關聯性越大，信號強度越強。由于PRR法具有較高的靈敏性，容易出現假陽性信號[7]，因此本研究采用ROR法和MHRA法的統計指標來挖掘阿替利珠單抗的ADEs風險信號。信號判定標準為：ROR法——病例報告數≥3，ROR值的95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA法——病例報告數≥3，PRR值＞2，χ2值≥4[8]。

2 結果

2.1 ADEs報告的基本信息

共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的ADEs報告16 051份，其中男性高于女性，年齡主要分布在19～64歲和≥65歲。ADEs報告人口學特征見表1。

表1 阿替利珠單抗ADEs報告的人口學特征

2.2 風險信號挖掘

共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的PT 1 868個，再經ROR法和MHRA法篩選后最終獲得401個PT，涉及ADEs報告8 817份。其中，累計報告數較多的PT包括發熱、疾病進展、間質性肺病、貧血癥和肺炎等，信號較強的PT包括全身免疫激活、黃斑增厚、副腫瘤神經綜合征和內分泌毒性等。此外，還挖掘出說明書未載入的ADEs風險信號，如黃斑增厚、副腫瘤神經綜合征、反應性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細胞抗體陽性和肺結節病。阿替利珠單抗報告數排序前10位的PT見表2，信號強度排序前10位的PT見表3。

表2 阿替利珠單抗報告數排序前10位的PT

表3 阿替利珠單抗信號強度排序前10位的PT

2.3 ADEs累及的SOC分析

依據MedDRA對信號強度前50位的PT進行SOC分類排序，共涉及17個SOC（圖1）。17個SOC中，累計報告數較多的SOC包括腎臟及泌尿系統疾病，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）和內分泌系統疾病等，PT數最多的SOC為良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）。

圖1 阿替利珠單抗ADEs風險信號累及的SOC分布

3 討論

3.1 說明書已載入的ADEs

根據阿替利珠單抗說明書，十分常見（≥1/10）或常見（1/100～＜1/10）的不良反應有貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、白細胞減少癥、甲狀腺功能減退、發熱、食欲下降及周圍神經病等，與本研究結果基本一致。這提示臨床醫務人員應對接受阿替利珠單抗治療的患者進行定期檢查，尤其是血常規檢查，一旦發現異常應及時干預。

經ROR法和MHRA法分析可知，401個PT中信號強度排序第1位的PT為全身免疫激活，其他較強的PT還有免疫介導的腎臟疾病，且已作為不良反應收錄在阿替利珠單抗說明書中。此類ADEs的發生與阿替利珠單抗激活T細胞，導致免疫過度有關[9]。由于免疫介導性疾病導致的死亡率較高[10]，因此在患者使用阿替利珠單抗時，臨床應特別關注其免疫介導性疾病的發生情況，一旦發病應及時予以激素和對癥治療[11]。如果患者出現3～4級上述免疫相關不良反應，則必須永久停止使用阿替利珠單抗。

3.2 說明書未載入的ADEs風險信號

本研究發現，信號強度排序前10位的PT中，有6個PT未收錄在阿替利珠單抗說明書中，分別為黃斑增厚、副腫瘤神經綜合征、反應性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細胞抗體陽性及肝結節病。

黃斑增厚雖報告數較少，但信號強度較高，在新發現的ADEs中排列第1位。黃斑增厚可見于葡萄膜炎和糖尿病黃斑水腫等多種眼部疾病[12-13]，也是白內障術后患者視力不佳的重要原因之一[14]。阿替利珠單抗說明書中罕見關于眼部ADEs的描述，僅提及眼瞼紅斑、眼瞼發疹及內分泌性眼病。與阿替利珠單抗致黃斑增厚相關的最常見ADEs為葡萄膜炎，屬于免疫性不良反應。據報道，免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）致葡萄膜炎的發生率約為1.0%[15]。DOW等[16]回顧性研究126例ICIs致葡萄膜炎的結果顯示，83.6%的患者在治療開始后的6個月內發生葡萄膜炎，平均持續時間為9周，主要表現為前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和泛葡萄膜炎。阿替利珠單抗的后葡萄膜炎發生率最高，其次為泛葡萄膜炎。雖然阿替利珠單抗的眼部ADEs并不常見，但眼部毒性可能會影響患者視力，顯著降低患者的生活質量，臨床醫師應予以重視。

副腫瘤神經綜合征是信號強度排序第2位的新發現ADEs，是一種常伴隨腫瘤發生的、會對神經系統造成損傷的綜合征[17]。副腫瘤神經綜合征亦屬于免疫性疾病，發病率較低，臨床表現多樣，因而易被誤診[18]。ICIs致副腫瘤神經綜合征的病例極為罕見[17]，且致病機制尚未明確，推測可能與ICIs治療后增強腫瘤神經抗原特異性T細胞的活性有關[19]。本研究顯示，阿替利珠單抗致副腫瘤神經綜合征的報告數僅有9例，但卻具有強關聯性。這提示接受阿替利珠單抗治療的患者，若出現神經系統方面的異常，在排除其他致病原因之后，可考慮為阿替利珠單抗相關性副腫瘤神經綜合征。

反應性穿孔性膠原病是本研究發現的又一個ADEs高風險信號，且未收錄在阿替利珠單抗說明書中。反應性穿孔性膠原病是一種較為罕見的、良性、多因素引起的穿孔皮膚病，發病部位一般位于軀干和四肢伸肌表面[20]。阿替利珠單抗等ICIs致反應性穿孔性膠原病的病例報道更為罕見[21]。由于該病發病率低，發病機制不明且患者表現各異，因此臨床上難以將其與其他皮膚疾病區分開，常造成漏診或誤診[22]。反應性穿孔性膠原病的病變部位特征為臍狀、繼發性火山口狀、角化過度的丘疹和/或結節，并伴有劇烈瘙癢[23]。因此在使用阿替利珠單抗等ICIs期間，若發現患者出現上述皮膚異常，臨床醫師應予以高度關注。

本研究中，包含PT數最多的SOC為良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）。這可能是由于腫瘤常存在進展、復發及轉移情況，因此該SOC成為了阿替利珠單抗常見的累及系統。從表2也可以看出，“疾病進展”的報告數較多，也從側面說明單獨使用阿替利珠單抗控制腫瘤的效果可能不佳。FAERS數據庫屬于自發呈報系統，任何人都可以上報各種ADEs，所以不可避免有非專業人員將疾病診斷作為ADEs上報。因此，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）可能屬于疾病本身的病程進展而不屬于新的ADEs，但具體情況還需臨床進一步證實。

3.3 本研究的局限性

雖然本研究的樣本量較大，但局限性也較為明顯。首先是FAERS數據庫中的報告存在填寫不規范和部分數據丟失的情況。其次是即使研究采用了ROR法和MHRA法，但仍有可能產生假陽性的ADEs信號。這是因為此類研究的結果是基于報告數量，而與生物學無關聯，因此ADEs與藥物之間的關聯并不是必然的。最后，FAERS數據庫中的報告多來自歐美人群，因此研究結果不完全適用于亞洲人群。

4 結語

本研究基于美國FAERS數據庫，采用ROR法與MHRA法相結合的ADEs信號挖掘方法，所得結果除阿替利珠單抗說明書已載入的ADEs外，還挖掘出了黃斑增厚、副腫瘤神經綜合征、反應性穿孔性膠原病等多種說明書未收錄的ADEs風險信號，這在一定程度上彌補了阿替利珠單抗安全性研究的不足，也為臨床安全使用該藥提供了參考。建議臨床在使用阿替利珠單抗過程中，應重點關注患者眼部、神經及皮膚系統方面的異常表現，并及時予以干預，以保障患者用藥安全。