基于FAERS的二肽基肽酶4抑制劑相關不良事件信號挖掘Δ

張科，邵佳，孫璇，李波，宋崟，李正翔（.天津醫科大學總醫院藥劑科，天津 30005；.天津市第一中心醫院藥學部，天津 3009）

糖尿病是一種常見的內分泌代謝疾病，絕大多數為原發性，具有明顯的遺傳傾向，其基本病理為絕對或相對胰島素分泌不足引起的糖、蛋白質、脂肪、水及電解質代謝紊亂，嚴重時可導致酸堿平衡失調，引起多種并發癥，而影響患者的生存質量，因此加強糖尿病的防治已成為臨床醫學的重要課題[1-2]。2型糖尿病是糖尿病分型中的一種，多見于中老年人，主要由基因遺傳、肥胖以及環境等因素導致胰島素抵抗和伴有不同程度的胰島素分泌不足所致。隨著我國老齡化社會的到來，2型糖尿病發病率逐年升高，每年新增患者700多萬[3]。目前，臨床暫無根治2型糖尿病的方法，患者在確診后需終身治療[4-5]。

二肽基肽酶4（dipeptidyl deptidase-4，DPP-4）是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶[6]，在腸道中表達最高，肝臟、胰腺、胎盤、胸腺中也有表達。DPP-4抑制劑作為新型腸促胰島素類降糖藥物，可阻止腸促胰島素被DPP-4水解，從而升高血漿內活性胰高血糖素樣肽1和腸促胰島素水平，增加胰島素的釋放，降低胰高糖素水平，此作用與血糖值呈依賴性，且不易誘發低血糖和增加體質量[7-8]。隨著DPP-4抑制劑的廣泛使用，其不良反應的報道也相應增加，主要包括胰腺炎、嚴重低血糖、類天皰瘡、乳酸性酸中毒等[9-10]，目前尚缺乏其真實世界數據的安全性評價報道，因此有必要對其不良事件（adverse events，AE）的風險信號進行挖掘與分析。

自發呈報系統是發現藥物風險信號的主要數據來源，在藥物警戒領域，美國食品藥品監督管理局不良事件呈報系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫是應用最為廣泛的自發呈報系統，可在一定程度上反映真實世界中藥物AE的發生情況。通過美國食品藥品監督管理局公共數據開放項目（US Food and Drug Administration Public Data Open Project，OpenFDA）提供的程序接口（application programming interface，API），可以快速地搜索、查閱和調用FAERS數據庫中的數據進行藥物警戒研究[11-13]。基于此，本研究對DPP-4抑制劑的AE信號進行挖掘和分析，旨在為該類藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集FAERS數據庫中2006年10月17日（全球首個DPP-4抑制劑磷酸西格列汀上市時間）至2021年12月31日上報的關于DPP-4抑制劑的AE報告，以“西格列汀”“沙 格列汀”“利格列汀”“維格 列汀”“阿格列 汀”“sitagliptin”“saxagliptin”“linagliptin”“vildagliptin”“anagliptin”為檢索詞，從相關AE報告中篩選以DPP-4抑制劑為首要懷疑藥物的AE報告，同時刪除重復、非藥物及藥物名稱不確定的報告，收集和統計納入研究報告的呈報時間、呈報人員類型、患者性別和年齡以及國家或地區等信息。

1.2 數據處理

利用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（24.0版）藥物不良反應術語集中的系統器官分類（system organ classification，SOC）和首選術語（preferred term，PT）進行分類統計[14]。

1.3 數據挖掘

報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法和貝葉斯置信度遞進神經網絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法是數據挖掘的常用方法，其中ROR法靈敏度較高，且能消除較多偏倚，是最常用的風險信號挖掘方法[15]，故本研究采用ROR法對DPP-4抑制劑的AE信號進行挖掘和分析。基于比例失衡法的四格表[16-17]（表1），并按以下公式分別計算ROR、標準誤差（standard error，SE）、95%置信區間（confidence interval，CI）。

表1 比例失衡四格表

ROR值越大，表明該藥物發生對應AE的風險越高，信號強度越強，目標藥物與風險信號的關聯性越大[18]。本研究中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定以a≥3且95%C（I下限）＞1表示生成一個風險信號[17]。

2 結果

2.1 AE報告的基本情況

2.1.1 報告年度分布 共檢索到120 510份DPP-4抑制劑相關的AE報告，年均7 531.9份。其中，西格列汀80 570份（66.86%）、沙格列汀10 009份（8.31%）、利格列汀18 214份（15.11%）、維格列汀7 893份（6.55%）、阿格列汀3 824份（3.17%）。結果見圖1。

圖1 AE報告年度分布圖

2.1.2 AE報告的基本信息 120 510份報告中，女性（47.27%）多于男性（44.61%），患者年齡以61～75歲（28.37%）為主，以美國數量最多（56.17%）；嚴重AE有65 458份（54.32%），以住院或住院時間延長為主（36.28%）。結果見表2。

表2 AE報告的基本情況

2.2 風險信號主要累及系統/器官

120 510份報告中，共挖掘到風險信號1 707個，其中西格列汀717個、沙格列汀173個、利格列汀317個、維格列汀375個、阿格列汀125個，共累及24個系統/器官，主要為內分泌系統疾病、胃腸系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病、神經系統疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應、肝膽系統疾病、心臟器官疾病、皮膚及皮下組織類疾病、呼吸系統和胸及縱隔疾病等方面。其中，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀在胃腸系統疾病的占比最大，分別為15.06%、15.61%、15.20%；利格列汀主要為內分泌系統疾病（14.51%）、腎臟及泌尿系統疾病（12.62%）、各類檢查（9.78%）、神經系統疾病（7.57%）等，維格列汀主要為內分泌系統疾病（16.00%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（10.13%）、神經系統疾病（9.33%）、各類檢查（8.53%）等。結果見圖2（DPP-4抑制劑的復合制劑合并在各自的DPP-4抑制劑中計算，下同）。

圖2 DPP-4抑制劑風險信號主要累及系統/器官

2.3 DPP-4抑制劑的主要風險信號

5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號存在差異。西格列汀和利格列汀的風險信號均以血糖升高為主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭為主，維格列汀和阿格列汀分別以類天皰瘡和嘔吐為主。結果見表3。

表3 5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號

為了系統地了解該類藥物共同的不良反應，本研究從5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號中，以2個及以上藥物共同的PT指標，對5種DPP-4抑制劑共同PT的AE信號進行分析，分別為血糖升高、胰腺炎、低血糖癥、急性腎損傷、體質量減輕、糖化血紅蛋白增加、腎衰竭、糖尿病酮癥酸中毒、類天皰瘡、乳酸性酸中毒。結果顯示，血糖升高、胰腺炎與西格列汀的關聯性最大；體質量減輕與沙格列汀的關聯性最大；腎衰竭與利格列汀的關聯性最大；糖尿病酮癥酸中毒與阿格列汀的關聯性最大；低血糖癥、急性腎損傷、糖化血紅蛋白增加、類天皰瘡以及乳酸性酸中毒與維格列汀的關聯性最大。結果見表4。

表4 5種DPP-4抑制劑共同PT的AE信號檢測結果

3 討論

DPP-4抑制劑AE報告的年度分布結果顯示，西格列汀的AE報告數較多，主要原因為西格列汀是首個獲批上市的用于糖尿病的DPP-4抑制劑，相比其他DPP-4抑制劑，西格列汀的市場份額占比較高；阿格列汀的AE報告數相對較少，主要與該藥上市時間較晚（2013年1月25日）、AE報道力度相對不足有關。AE報告的上報國家主要是美國和日本等，這可能與不同國家藥物審批和上市時間差異有關。患者年齡以61～75歲為主，這與2型糖尿病患者發病年齡相關[19]。此外，本研究結果還顯示，AE報告中女性多于男性，可能是由于女性對于AE的重視程度以及耐受度與男性不同。嚴重AE報告主要以住院或住院時間延長為主，其原因可能為DPP-4抑制劑引起的AE大部分可以通過住院或延長住院時間得到緩解。

本研究發現，5種DPP-4抑制劑AE累及系統/器官具有一定的差異性，其中沙格列汀、阿格列汀和西格列汀以胃腸系統疾病為主，利格列汀主要為內分泌系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病、胃腸系統疾病、各類檢查、神經系統疾病，維格列汀主要為內分泌系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、神經系統疾病；共有PT的AE信號在不同DPP-4抑制劑中的關聯度也不同。這提示，臨床使用DPP-4抑制劑時，應監測患者的血糖水平和其他血液生化指標，防止出現低血糖、酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，同時定期監測患者胰腺和腎功能，根據患者情況進行個體化給藥。

據上市后的病例報告報道，有患者在使用DPP-4抑制劑后出現胰腺炎[20]，而本研究中也發現不同DDP-4抑制劑與胰腺炎的發生具有相關性。美國FDA曾對沙格列汀和阿格列汀可能會引起患者心力衰竭給予黑框警告，尤其是對于那些原患疾病中存在心血管疾病或心力衰竭的患者[21-23]。本研究結果顯示，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭發生例數較多。DPP-4抑制劑與類天皰瘡之間的關聯性已得到越來越多研究的認可[24]，2019年新西蘭藥品和醫療器械安全管理局發布信息，警告列汀類抗糖尿病藥物引起的大皰性類天皰瘡風險[25]。本研究發現，5種DPP-4抑制劑均存在發生類天皰瘡的風險，尤以維格列汀和阿格列汀的風險信號較強，這提示患者在使用DPP-4抑制劑時，如皮膚出現緊張性水皰或大皰，同時伴有不同程度的瘙癢癥狀時，應警惕類天皰瘡的發生。

綜上所述，5種DPP-4抑制劑AE累及系統/器官具有一定的差異性，且共有PT的AE信號在不同DPP-4抑制劑中的關聯度也有所不同，西格列汀和利格列汀均以血糖升高為主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭為主，維格列汀和阿格列汀分別以類天皰瘡和嘔吐為主。臨床在使用DPP-4抑制劑時，應監測患者的血糖水平和其他血液生化指標，關注皮膚、胰腺以及腎功能，若發生相關AE，應及時采取干預措施，以保障患者的用藥安全。本研究的局限性：（1）FAERS數據庫屬于自發呈報數據庫，呈報人員復雜，上報的信息存在缺失、重復以及錯誤等問題；（2）上報國家中來自中國的不良反應報告較少，由于種族差異，本研究所得結果是否適用于我國人群需進一步驗證；（3）雖然使用ROR法可以減少一定的偏倚，但也存在假陽性或部分信號遺漏的可能；（4）本研究所得風險信號，僅表示這些信號與目標藥物存在關聯性，而非必然具有臨床意義。