循環腫瘤細胞在晚期非小細胞肺癌順鉑聯合多西他賽化療療效評價和預后評估中的作用

吳穎虹 王仁杰 胡文杰 賈志紅 吳燈香 祝淇瀅

(景德鎮市第二人民醫院 1病理科，江西 景德鎮 333000；2腫瘤科；3呼吸科)

臨床上非小細胞型肺癌(NSCLC)分型為大細胞癌、鱗癌、腺癌。小細胞肺癌總發生率約為15%，非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發現時已處于中晚期，5年生存率很低。晚期肺癌一般已發生遠處轉移，不能手術切除，臨床上通常采用放療、化療、靶向治療及免疫治療、中醫藥治療等方法維持或挽救性治療，但化療仍然是目前首選的晚期肺癌治療辦法〔1〕。目前循環腫瘤細胞(CTC)是指存在于外周血中的各類腫瘤細胞的統稱〔2〕。由于CTC的存在往往要早于影像學或臨床癥狀的表現，同時與腫瘤的轉移和預后密切相關，因此CTC檢測有助于腫瘤轉移患者的診斷、監測術后患者腫瘤的復發與轉移、評估抗腫瘤藥物的敏感性與患者預后及選擇個體化治療的策略。當前研究已有通過外周血CTC檢測，能夠對乳腺癌轉移的發生進行更早的預測,對乳腺癌患者的預后評價與治療方法〔3,4〕。本研究擬分析基線CTC數量與患者預后無進展生存期(PFS)的關系及治療后患者外周血PFS的關系，確定CTC動態變化在晚期NSCLC患者的臨床預后。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2017年1月1日至2020年12月30日景德鎮市第二人民醫院病理科接收的晚期NSCLC患者80例血樣，血樣分別采集于治療開始前1 d(基線)和順鉑聯合多西他賽治療結束后1個月，其中男42例，女38例，年齡 48～82歲，中位數68歲。

1.2CTC檢測標準及臨床入選標準 納入標準：CTC<1個為陰性，≥2個為陽性，≥5個存在高危因素〔5,6〕。經病理學確診晚期NSCLC，均為Ⅲb、Ⅳ期；體力狀況良好，預計生存期3個月以上；具備化療指征。排除標準：合并其他惡性腫瘤或存在腦轉移；嚴重認知功能障礙或精神異常；合并肝腎功能異常；已知藥物過敏；無法配合研究〔7,8〕。所有患者簽署知情同意書；本研究經倫理委員會批準。

1.3藥物及給藥方式 多西他賽(國藥準字H20031244 ，齊魯制藥有限公司)，每平方米體表面積75 mg，靜脈滴注；順鉑注射液(國藥準字H20040813,江蘇豪森藥業集團有限公司)，每平方米體表面積 75 mg，分 3 d進行靜脈滴注。3 w為1個療程，持續治療2個療程。

1.4樣本收集、保存與檢測 采集患者入院治療前1 d和治療后1個月的空腹靜脈血4.5 ml，置于抗凝管中，4℃保存，于24 h內完成檢測〔9〕。

1.5統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗，生存曲線采用R語言繪制。

2 結 果

2.1患者臨床資料和基線CTC數目比較 男性與女性患者CTC陽性率分別為18例(42.90%)和17例(44.70%)，68歲以上患者與68歲以下患者分別為46.50%(20/43)和40.50%(15/37)，有吸煙史與無吸煙史分別為55.10%(27/49)和25.80%(8/31)，腺癌與鱗癌CTC陽性比例分別為48.10%(26/54)和34.60%(9/26)，在患者入院檢測時，患者分期分別為Ⅲ期和Ⅳ期，CTC陽性比例分別為23.70%(9/38)和61.90%(26/42)，80例患者外周血基線CTC陰性組與陽性組一般臨床資料無統計學差異(P>0.05)。

2.2基線CTC數量、術后CTC計數與PFS的關系 基線循環腫瘤細胞陽性組和陰性組分別為35例(43.75%)和45例(56.25%)，中位PFS分別為(395±6.4)d和(261±9.5)d，差異有統計學意義(χ2=6.252，P=0.0013)。治療后CTC陰性組和陽性組分別為30例(37.5%)、50例(52.5%)，中位PFS分別為〔(375±8.1)d、(269±7.8)d〕，差異有統計學意義(χ2=6.855，P=0.005 8)。

2.3CTC變化與PFS的關系 將基線CTC定義為CTC0，治療后數量定義為CTC1。治療后CTC1-CTC0>0與CTC1-CTC0≤0患者分別為16例和34例，中位PFS分別為〔(223±5.6)d、(313±8.2)d〕，差異有統計學意義(χ2=5.630，P=0.021)。

3 討 論

肺癌發生于支氣管黏膜或腺體，亦稱支氣管肺癌。近50年肺癌的發病率明顯增高，男女發病比率為3～5∶1，發病年齡多在60～79歲。肺癌的病因至今尚不完全明確〔10〕。目前常規檢查腫瘤轉移的方法主要是影像學方法，而腫瘤轉移的早期發生在細胞水平，即便高分辨率的影像學方法也無法偵測。探究晚期肺癌患者經順鉑聯合多西他賽治療預后的預測方法可對患者的治療提供有效的指導意義。CTC存在于外周血中，惡性腫瘤都會通過血液傳播轉移到身體的其他器官，而腫瘤轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細胞侵入到原發腫瘤細胞的周圍組織中，進入血液和淋巴管系統，形成CTC，并轉運到遠端組織，再滲出，適應新的微環境，最終播種、增殖、定植、形成轉移灶。因此，CTC檢測作為一種簡單的血液檢測，可隨時獲取用于評估患者的預后〔11〕。本研究結果提示，CTC對患者的療效預測和PFS具有一定的指導意義，由于CTC是腫瘤細胞脫落到外周血中的游離癌細胞，因此其可以在早期判斷癌癥的進展情況，對患者癌癥的復發起到提示作用。同時，本研究結果提示，在患者治療前后獲取外周血，判斷CTC的動態變化在患者PFS的預測中也具有較好的預測作用。

綜上，晚期肺癌患者化療前后CTC數目的變化具有重要的預后提示價值。因此早期發現血液中的CTC，對于患者療效評價、預后判斷及未來個體化用藥都有重要的指導作用。