腦卒中后疲勞危險因素及干預措施研究進展

康 靜，宋潤珞，鄭子秀，莊艷君

腦卒中是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，為全球第二大致死性疾病和第三大致殘性疾病[1]，腦卒中病人在急性期和恢復期常伴有各種并發癥，影響了病人神經功能的恢復，加重其功能障礙的程度，嚴重增加病人的死亡危險[2]。腦卒中后疲勞(post stroke fatigue，PSF)是腦卒中的常見并發癥，是指腦卒中病人自覺疲勞或能量缺乏而影響自主活動的一種主觀性疲勞感，以慢性病理性疲勞為特征[3]。PSF出現在卒中后康復過程的任何階段,并會持續較長一段時間，一般無法通過休息緩解[4-5]。PSF的發病率高，既往研究在25%～85%，研究顯示卒中病人在發病6年后，其疲勞發病率仍能達到37%[6]。PSF作為一種主觀感受,臨床上因其癥狀不突出，常被醫務人員及其家屬忽略從而無法進行及時干預,給病人造成巨大的困擾，嚴重阻礙其身體各項功能及生活自理能力的恢復[7]，限制其康復治療的有效性，對病人的生存質量產生長期的負面影響[8]，甚至會增加其死亡率[9]。PSF難以測量及量化，缺乏統一的評估標準，且受多種因素共同影響，現已成為臨床上一個極易被忽視卻又亟待解決的問題。鑒于此，本文就PSF的危險因素和干預措施做一綜述。

1 危險因素

PSF的發生與多種因素相關，病因非常復雜，其病理學機制尚不十分清楚[10]。目前已有多項研究對PSF相關影響因素進行分析，主要集中在一般人口學特征、發病部位、合并癥影響、軀體功能、心理因素等方面。

1.1 一般人口學特征

1.1.1 年齡 目前研究發現PSF可能與卒中病人的年齡相關。年齡是影響PSF發生風險的一個獨立因素，不同年齡階段的腦卒中病人，PSF的發病率也不一致。王利等[11]對200例60歲以上的腦梗死急性期病人進行多量表分析，結果顯示，年齡越大的卒中病人發生疲勞的風險越高。然而，也有研究結果與之恰恰相反，有學者認為青年卒中病人更容易發生PSF[12]，這可能與青年病人與老年病人在回歸社會的積極性存在差異有關，青年病人的主觀能動性更強，訓練強度更大，頻率更高，疲勞感便也更為明顯[13]。而在一篇系統綜述中[14]則認為 PSF與年齡無關。目前關于PSF與年齡的關系爭議較大，大多數研究者持兩者有一定相關性的觀點。上述結果的不同可能由于入組人群的納入、評估工具、評估時間點、社會文化背景等差異導致。

1.1.2 性別 性別是PSF發病風險的另一影響因素，關于性別與卒中后疲勞的關系還不明確。有相關文獻報道，女性腦卒中幸存者疲勞的發生率比男性更高[15]。但一項Meta分析顯示女性并非PSF的危險因素[16]。還有更多的研究認為，性別與PSF的發病風險無關[17-18]。有關性別與PSF的關系暫未得出統一的結論。這可能與不同性別對疲勞的敏感程度不一致等原因有關。PSF與人口學因素的關系較復雜，明確 PSF與一般人口學特征的關聯可針對性預防PSF的發生，未來有必要進一步深入研究。

1.2 發病部位 近年來，越來越多的研究探討了腦卒中病灶部位與PSF風險的關系。Mutai等[19]指出PSF與右側病變、丘腦以及腦干病變有更高的相關性,特定功能區域的梗死會誘發PSF。同樣也有研究證實，卒中部位為基底節區的病人發生疲勞的風險是非基底節區卒中病人的2.624倍[20]。對于存在高危病灶的腦卒中病人，臨床醫務人員應警惕PSF的發生，盡早采取相應措施緩解疲勞癥狀，改善其長期不良結局。此外相關研究發現，腦干內5-羥色胺通路的中斷可能是PSF的另一潛在機制[21]。然而Maaijween等[22]研究未發現卒中后疲勞的發生與不同卒中病變部位有關。卒中部位與卒中后疲勞的發生風險尚存有爭議，仍需更多臨床研究加以驗證。

1.3 合并癥影響 腦卒中病人合并有其他血管危險疾病與PSF的風險增加也有一定關聯。有研究表明，高血壓、糖尿病、偏頭痛、冠心病等長期慢性疾病與PSF風險密切相關[23]。在一項基線研究的后續隨訪中，對256例腦卒中病人于發病4年后進行疲勞風險的評估，結果顯示仍有141名卒中幸存者出現疲勞，其中合并高血壓、糖尿病、心律失常是PSF的危險因素，卒中病人急性期的血糖水平與疲勞嚴重度量表評分呈正相關，即急性期病人的血糖升高會使其疲勞程度加重[24]。因此，對于腦卒中病人應重視其合并癥的評估及干預，及時預防和管理PSF。

1.4 軀體功能 Wu等[25]的研究證實，病人殘疾程度高及自理能力差是PSF的危險因素。遺留軀體或認知障礙后遺癥會使病人持續疲勞，肢體活動時間減少導致肌肉力量下降，病人活動時需消耗的體力更多，軀體疲勞更為顯著，這表明促進病人早期活動的護理干預可能更有助于在腦卒中康復后期改善其疲勞狀況。

1.5 心理因素(焦慮抑郁) 疲勞屬于或部分屬于一種主觀綜合征，很大程度依賴于病人的心理因素。在一項系統評價中，絕大多數研究認為PSF與腦卒中后抑郁有明顯的關系，有29%～34%的PSF病人同時還伴有抑郁[26]。PSF是獨立于卒中后抑郁的一種腦卒中后并發癥，兩者呈中等正相關關系，既相互獨立又相互影響，但二者在發生機制、病因、影響因素、疾病臨床結局等方面又有所不同[27]。抑郁癥狀常會使病人提前退出醫療和社會活動，精神疲勞程度加重，伴隨的食欲減退狀況會導致病人機體營養不良，從而肢體乏力和能量嚴重不足，形成惡性循環，阻礙病人康復進程。腦卒中病人常容易混淆抑郁和疲勞,在研究過程中，需多次重復采用疲勞和抑郁測評工具對病人的情感障礙進行評估，以避免混雜。

1.6 腦卒中前疲勞 隨著腦卒中前疲勞(Pre-stroke fatigue,PrSF)概念的提出，越來越多的研究發現PrSF與PSF風險發生密切相關。有研究發現PrSF是PSF的一個重要危險因素，有PrSF的病人較無PrSF病人的疲勞嚴重程度更高，但其中36%的腦卒中病人無PrSF，仍會出現PSF[28]。因此，對于腦卒中發病前即有疲勞癥狀的病人進行及早干預和治療是非常必要的，對于PSF病人的研究也應考慮進行PrSF的篩查與評估，以避免其對研究結果的干擾。另有研究表明，PrSF與PSF的發生沒有關系[29]。由于PrSF的評估是回顧性評估，可能存在有回憶偏倚，因此，上述結果的準確性還有待深入研究。

1.7 睡眠障礙 現已有較多研究證實PSF與睡眠障礙密切相關。存在睡眠障礙的腦卒中病人更易出現卒中后疲勞，改善睡眠可以明顯緩解腦卒中病人的疲勞感[30]。有研究建議幫助病人建立良好的睡眠模式有助于減輕其PSF[31]。提高腦卒中病人的睡眠質量可能是避免PSF發生的重要手段，這也為預防PSF提供了一種可行有效的方法。

1.8 生化因素 有學者在研究中發現一些血液生化指標與卒中后疲勞的發生存在一定程度的關聯。促炎反應可能是導致腦卒中后短期疲勞的原因。李欣等[32]在一項臨床對照試驗發現，缺血性腦卒中疲勞組病人的血清C反應蛋白水平顯著高于非疲勞組病人，并且疲勞嚴重度量表的評分與C反應蛋白水平呈正相關。C反應蛋白作為卒中病人的一種臨床指標，除對疾病發生發展及結局具有預測作用之外，還可預測疲勞的發生風險，故對于此類高危的卒中病人應加以重視。此外，席愛萍[33]的研究證實白細胞介素-1β可作為預測缺血性腦卒中發生PSF的重要臨床指標。也有研究指出同型半胱氨酸、胱抑素C水平可能是預測PSF發生的獨立因素[34]。可見，臨床應密切監測卒中病人的生化指標，尤其是炎癥因子，盡早控制急性期病人的炎癥反應，可能是降低PSF發生風險的有效手段。

1.9 疼痛 疼痛是卒中后常見并發癥之一，有調查顯示PSF病人常伴隨有疼痛，兩者密切相關，原因可能是由于疼痛會通過一系列機制間接或直接發揮作用，包括神經生理、認知和行為機制，從而導致PSF的發生[35-36]。此外，相關研究證實疲勞和疼痛呈中度正相關，PSF病人的疲勞嚴重程度往往隨著疼痛癥狀的增加而加重[37]。這提示對于PSF病人疼痛癥狀的治療是有必要的，有可能會改善其疲勞嚴重程度，適當的疼痛管理也許是PSF病人的治療策略之一。但與上述研究結果相反，江澤[2]通過對46名腦卒中住院康復期間病人進行PSF影響因素分析，認為疼痛與疲勞之間并無直接相關性。由于不同研究納入人群和方法學之間具有較大異質性，導致研究結果存在明顯差異，未來期待有更高質量的研究進行深入探討[38]。

雖然年齡、性別、腦卒中病灶部位和生化等因素是不可改變的，但若能了解PSF的危險因素將有助于在臨床工作中早期識別高危病人，盡早采取干預措施，改善病人疲勞癥狀及康復結局，使卒中病人最大程度地回歸工作與生活。

2 干預措施

在PSF的干預方面，尚未發現公認的標準治療護理方法能明顯改善病人的PSF癥狀,目前在臨床中治療PSF的方法主要包括藥物、非藥物以及中醫中藥3種治療手段，尚缺乏系統化的護理干預方案。

2.1 治療手段

2.1.1 藥物治療 PSF的藥物治療主要包括抗抑郁類、中樞神經系統興奮類等精神調節的藥物，但這一類藥物只能暫時性緩解病人的臨床癥狀，無法從根本上恢復其自我調節能力，在臨床中的療效較低。

2.1.1.1 抗抑郁類 早期有研究表明，抗抑郁藥可以緩解卒中病人疲勞癥狀，PSF藥物治療多半使用抗抑郁藥[39-40]。Karaiskos等[41]通過60例的隨機對照試驗指出度洛西丁、西酞普蘭和舍曲林可以幫助改善腦卒中后抑郁，但是對于PSF的癥狀并沒有改善作用。目前尚未研制出PSF的專用藥物且相關藥物作用效果仍然存在爭議。

2.1.1.2 中樞神經系統興奮類 莫達非尼作為一種新型大腦皮層興奮藥物, 具有良好的中樞興奮作用和較少的毒副作用，一項隨機對照試驗結果初步表明莫達非尼可以減輕腦卒中病人的疲勞程度并改善生活質量[42]，但需要更多的臨床研究評估其對于PSF的療效。杜彤帥等[43]認為目前藥物干預效果尚不明確，管理PSF的主要方法應考慮非藥物干預。

2.1.2 非藥物治療 PSF的非藥物治療方法是目前臨床研究的熱點與重點，非藥物的治療即憑借運動鍛煉、認知宣教、心理干預以及各機能的訓練等新型的康復治療手段，對潛在的相關危險因素進行干預。治療方法包括運動功能訓練、中醫治療、心理治療等[44-45]。

2.1.2.1 運動功能訓練 腦卒中病人遺留神經功能障礙尤其是肢體活動障礙會明顯增加其疲勞癥狀，因此肢體的康復治療可能減輕PSF。一項隨機對照研究指出增加卒中病人的運動量可明顯減輕其疲勞癥狀[46]。周萍等[47]發現音樂運動療法對腦卒中后疲勞病人疲勞程度和日常生活活動能力的改善有積極影響,效果顯著。另有研究通過八段錦運動有效降低了卒中病人的疲勞程度,提高其運動功能和日常生活活動能力[48]。

2.1.2.2 心理治療 腦卒中病人常因神經系統受損引起運動、感覺及認知等不同程度異常，極易出現嚴重焦慮、抑郁等負性情緒，對病人身心健康產生不良影響，導致其心理彈性下降、生活質量下降、醫護依從性降低等情況[49]，阻礙病人的康復進程，惡化其預后結局。既往常用的心理干預方法包括支持療法及認知干預等[50-51]。Nguyen等[52]在個體認知行為療法對PSF和睡眠障礙的有效性研究中發現，通過治療后，病人PSF癥狀明顯緩解，睡眠質量得以改善，對生活的希望和信心有所提高。有研究表明重復經顱磁刺激聯合認知行為療法能有效緩解卒中病人的疲勞水平[53]。今后在臨床還需要進行更多的臨床試驗來充分驗證此類心理治療方法的可行性。

2.1.3 中醫中藥治療 中醫學認為卒中后疲勞的病位在腦，主要病機為陽氣虛弱，瘀血阻滯[54]。中醫針灸療法作為傳統醫學中一種較為安全的治療方法，常用來治療卒中后遺癥如面癱、失語等癥狀，已被臨床實踐證實存在一定療效。Liu等[55]在一項隨機對照試驗中發現黃芪提取物有助于緩解卒中后疲勞。申斌等[56]在隨機對照試驗中觀察三仙地黃飲對PSF病人的治療效果，試驗組改善程度優于對照組，具有促進病人神經功能恢復、提高日常生活能力的作用。有學者研究發現補陽還五湯聯合艾灸足三里緩解PSF癥狀具有較好的臨床效果，可顯著改善病人疲勞癥狀[57]。另有研究結果證實補中益氣湯加減治療能有效緩解病人的疲勞，同時還能改善PSF病人可能合并的焦慮抑郁狀態[58]。孟兵等[59]對100例缺血性腦卒中后疲勞病人進行研究時發現培元還五湯聯合針刺四神聰、百會穴不僅能夠緩解病人疲勞嚴重程度,還能提高其肢體功能、日常生活能力與遠期生活質量。

2.2 護理干預 現如今尚缺乏專科的PSF護理干預措施。有研究表明，無論處于腦卒中疾病的急性期還是慢性期，有效的護理干預都有助于病人應對和管理PSF，同時建議專科護理人員應當識別和管理與PSF相關的危險因素，在病人住院期間開展常規的PSF健康教育計劃[60]。目前臨床上常采用綜合護理干預方案，主要是針對腦卒中病人的疲勞癥狀，整合多學科資源，并將多種非藥物干預措施結合起來，用于改善病人的PSF及康復狀況。

2.2.1 疲勞管理教育 疲勞管理教育是指通過改變病人的行為來保持和增進自身健康，減少疾病對自身社會功能、情感和人際關系的影響，以達到治療自身疾病的一種健康行為。研究表明自我疲勞管理教育能有效改善首次卒中病人PSF狀況及日常生活活動能力[61-62]。

2.2.2 健康管理模式 健康管理模式是一種多學科參與的綜合管理方案，國內有研究者對腦卒中病人建立健康管理模式[63]，成立由10名護士、1名神經內科主任醫師、2名康復科主治醫師和1名心理咨詢師組成的研究團隊，選取90例腦卒中病人分為對照組和試驗組。對照組采取常規護理進行干預，試驗組進行計劃性健康教育和護理指導，健康教育主要內容包括：發放腦卒中健康管理手冊，指導病人PSF和身心功能康復等腦卒中相關知識。于病人出院后定期進行隨訪，研究結果顯示病人干預12周后，試驗組PSF評分較干預前明顯降低，并且顯著低于對照組。

2.2.3 護理措施聯合非藥物治療 有研究者采用護理干預聯合音樂及運動療法應用于腦卒中病人取得了較為理想的結果。呂慧蘭等[64]將40例PSF病人隨機等分為對照組和觀察組，對照組予以常規護理，觀察組在常規護理基礎上聯合音樂及運動療法，結果證實有效的護理干預聯合音樂及運動療法應用能有效控制卒中病人疾病發展，緩解其不良心理及疲勞嚴重程度。此外，有研究發現對PSF病人進行護理干預聯合佳木斯快樂舞步健身操，可以有效改善病人的疲勞和肢體運動功能，提高其日常生活活動能力[65]。以上干預措施各有優勢，均能在一定程度上緩解疲勞癥狀，但同時也有各種適用性的限制。明確有針對性的PSF治療和護理模式仍處于探索階段，未來以多學科、個體化的疲勞綜合干預方法可能具有更廣闊的發展前景。

在今后的研究中，應制定更加系統全面的PSF干預方案，加強對卒中病人疲勞癥狀的篩查。在腦卒中病人入院起始，便采取針對性地進行疲勞管理相關知識教育，使病人及其家屬正確認識PSF，消除其錯誤認知，改變不良行為習慣和消極應對等負性情緒，在出院之后同樣要進行疲勞管理的延續護理，運用多學科參與的綜合干預措施最大程度緩解疲勞癥狀，提高病人長期生活質量。

3 結論

PSF作為一個常見的多因素、多癥狀后遺癥，嚴重阻礙腦卒中病人的康復進程，惡化其預后結局，現有的文獻資料顯示PSF在卒中病人中發病率高、病理機制復雜、發病原因多元化，在治療實施的過程中面臨諸多挑戰，如缺乏臨床診斷“金標準”和有效評價工具，治療療效個體差異性較大，有效干預措施處于探索階段。臨床醫護人員應加強對PSF全面深入的認識，高度重視卒中病人的疲勞癥狀，盡早發現并及時合理干預高危病人，通過科學手段加以管理，切實改善其疲勞程度，這對于腦卒中病人身體恢復及后期轉歸都具有重要的現實意義。