中藥注射劑在子宮內(nèi)膜癌輔助治療中的臨床應(yīng)用

黃杰特，洪金妮，胡閩湘，王 丹，陳 捷

(1.福建省人民醫(yī)院，福建 福州 350000;2.廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是一組發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，以陰道出血異常、陰道分泌物異常及下腹部包塊等為主要臨床表現(xiàn)。EC是全球常見的婦科癌癥，且是發(fā)達(dá)國家常見的婦科癌癥[1]，位于中國婦科癌癥的第2位[2]。2019年我國國家癌癥中心公布的數(shù)據(jù)資料顯示，目前我國EC的發(fā)生率已超過10.28/10萬，死亡率為1.9/10萬，亦有研究顯示，中國EC的發(fā)病率一直增加[3]。該病可由多種因素導(dǎo)致，如肥胖患病率增加(高熱量飲食及運(yùn)動(dòng)減少)、絕經(jīng)期激素治療中孕激素的使用減少、糖尿病患病率增加及生育行為改變(如未經(jīng)產(chǎn)率增加)等[4]。中藥注射劑在EC的輔助治療中可發(fā)揮改善近期療效、提高生活質(zhì)量、提高免疫功能、減少不良反應(yīng)、降低腫瘤指標(biāo)等作用。本文對(duì)近年中藥注射劑輔助治療EC的相關(guān)研究作一綜述，以期為中藥注射劑的臨床應(yīng)用及研究思路提供借鑒。

1 中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的認(rèn)識(shí)

1.1 古代中醫(yī) 中醫(yī)古籍中并無與子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌相對(duì)應(yīng)的臨床病名，多以其病證定名，該病以異常陰道出血為主要癥狀者，可歸屬于“崩漏”“經(jīng)期延長”“經(jīng)斷復(fù)來”等疾病范疇;以陰道分泌物異常為主要癥狀者，則可歸屬于“五色帶”范疇;以下腹部包塊為主要癥狀者，則可歸屬于“癥瘕”范疇。因75%～90%的EC患者通常表現(xiàn)為異常陰道出血[5]，故該病多從“崩漏”“經(jīng)期延長”論治，沈金鰲《婦科玉尺》歸納該病病機(jī)為“一由火熱，二由虛寒，三由勞傷，四由氣陷，五由血瘀，六由虛弱”。以上因素均可引起沖任損傷，無以束縛經(jīng)血，引起月經(jīng)非時(shí)妄行。

1.2 現(xiàn)代中醫(yī) 現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)EC的研究較多，但缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)理論。如李軍等[6]按照EC的不同證候特點(diǎn)，將其分為肝郁化火、濕熱蘊(yùn)結(jié)、陰虛火旺、氣虛及血瘀5個(gè)證型，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證和陰虛火旺證較多，故其認(rèn)為可從火邪論治該病。蔣士卿教授認(rèn)為EC主要由痰、虛、瘀所致，當(dāng)從肝、脾、腎論治，并采用祛痰散結(jié)、益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎等治法取得了良好的臨床療效[7]。馬秀麗等[8]將子宮內(nèi)膜病變患者113例按寒熱虛實(shí)分型，結(jié)果顯示，良性病變以虛寒證多見，惡性病變則以虛熱證多見，為臨床治療提供了思路。從上述文獻(xiàn)可以看出，現(xiàn)代中醫(yī)因分型依據(jù)不同及個(gè)人診治經(jīng)驗(yàn)的區(qū)別，尚未形成統(tǒng)一的辨證論治理論體系，有待進(jìn)一步研究。

2 子宮內(nèi)膜癌的治療現(xiàn)狀

目前，EC的主要治療方式包括手術(shù)及放化療[9-10]，對(duì)于疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的EC患者，單純的手術(shù)治療即可治愈，而中危或高危型患者則需給予一定的輔助治療，如放療、化療、靶向藥物治療及激素治療。EC的輔助治療方案基于臨床病理因素，如分期、分級(jí)、腫瘤大小和患者年齡。對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性及晚期EC患者，化療方案首選卡鉑聯(lián)合紫杉醇[10-11];對(duì)于要求保留生育功能的患者，則采用激素藥物進(jìn)行連續(xù)治療，如醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮等高效孕酮[10-11]。雖然化療及激素治療的療效早已得到肯定，但也經(jīng)常引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝腎功能損傷、周圍與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓功能抑制、月經(jīng)失調(diào)等[12]。此外，長期治療也會(huì)引起藥物耐藥性，影響療效。研究證實(shí)，患者化療或激素治療過程中給予中藥輔助治療，可發(fā)揮增效減毒的作用，同時(shí)緩解患者痛苦，減輕患者疲勞，提高其生活質(zhì)量[13]。

中藥注射劑是遵循中醫(yī)藥理論，結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，利用先進(jìn)技術(shù)手段從天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)精制而成的，可供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液、臨用前配制為溶液的粉末或濃溶液的滅菌制劑，廣泛應(yīng)用于婦科癌癥的臨床治療。中藥注射液按照藥物組成可分為單方和復(fù)方[14]，單方注射液是由1味中藥或中藥有效成分提取物制作而成，復(fù)方注射液是在中醫(yī)辨證理論和中藥配伍規(guī)律的指導(dǎo)下，以兩味或兩味以上中藥組成的方劑制作而成。中藥注射劑按照治法可分為3類:祛邪類，如巖舒注射劑[15]、復(fù)方苦參注射液[16];扶正祛邪類，如艾迪注射液[17]、康艾注射液;扶正類，如黃芪注射液、參麥注射液。

3 中藥注射劑在子宮內(nèi)膜癌輔助治療中的應(yīng)用

3.1 中藥注射劑輔助激素治療 低危型EC患者多想保留生育功能，而該病會(huì)引起雌激素生成過多，因此臨床多采用醋酸甲羥孕酮等孕激素治療。符晶瑩等[18]發(fā)現(xiàn)，采用復(fù)方苦參注射液配合醋酸甲地孕酮治療EC，患者客觀緩解率(ORR)、臨床獲益率(CBR)、生活質(zhì)量均高于對(duì)照組，不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組，表明復(fù)方苦參注射液在防治EC的臨床應(yīng)用中療效突出，并能明顯改善患者生活質(zhì)量，顯著降低不良反應(yīng)，有一定的醫(yī)療臨床研究與推薦價(jià)值。李幔[19]研究亦佐證復(fù)方苦參注射液治療EC，可提高臨床療效，降低不良反應(yīng)。但上述研究均未對(duì)EC患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，不能明確證型是否會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響。付晶等[20]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療EC，患者血清癌抗原125(CA125)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、人附睪蛋白4(HE4)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平均低于單獨(dú)應(yīng)用醋酸甲地孕酮。劉瑩等[21]研究發(fā)現(xiàn)，采用復(fù)方苦參注射液結(jié)合醋酸甲地孕酮治療EC，可提高患者水平及比值，表明復(fù)方苦參注射液具有提升免疫功能的作用。可見，中藥注射劑可從血清腫瘤標(biāo)志物及免疫系統(tǒng)等方面對(duì)EC產(chǎn)生作用，值得進(jìn)一步研究其相關(guān)作用機(jī)制。

3.2 中藥注射劑輔助化療 姜麗等[22]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用艾迪注射液治療子宮內(nèi)膜腺癌術(shù)后化療患者，其生活質(zhì)量明顯提高，食欲增加，睡眠改善且精神狀態(tài)好，體質(zhì)量明顯增加，胃腸道反應(yīng)、骨髓功能抑制發(fā)生率降低，可見，艾迪注射液輔助化療可使患者臨床受益。但關(guān)于艾迪注射液輔助化療的相關(guān)研究較少，其療效的可靠性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。研究顯示，黃芪注射液輔助治療EC可降低CA125、HE4水平，提高水平及比值，提高患者生活質(zhì)量，降低骨髓抑制、消化道癥狀的發(fā)生率[23-25]。此外，柯玉芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，采用黃芪注射液聯(lián)合順鉑治療EC，患者血清中性粒細(xì)胞明膠酶與脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)鞍?NGAL)及其自身免疫受體(NGALR)表達(dá)顯著降低，推斷其機(jī)制可能為黃芪注射液能抑制NGAL與NGALR的相互作用，減弱癌細(xì)胞鐵的依賴途徑，降低惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)化能力，從而起到抑瘤防癌效果。以上研究從黃芪注射液的臨床療效及作用機(jī)制兩個(gè)方面明確了其輔助化療具有增效減毒的作用，但仍需進(jìn)一步進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究以指導(dǎo)臨床。

趙衛(wèi)群[27]研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)油注射液聯(lián)合CAP化療方案治療早期EC的近期療效為80.00%，顯著高于僅采用CAP化療方案，說明莪術(shù)油注射液可提高化療的近期療效。李偉宏等[28]研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)油注射液能明顯提高早期EC的臨床療效，提高患者日常生活質(zhì)量。李林等[29]發(fā)現(xiàn)，康艾注射液輔助治療EC，能提高臨床療效，降低CA125和HE4水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。也有研究發(fā)現(xiàn)，巖舒注射液輔助治療早中晚期EC，可降低CA125水平，提高近期療效、癌痛緩解率，提高患者生活質(zhì)量[30-32]。可見，中藥注射劑種類繁多，功效不同，還需完善網(wǎng)狀Meta分析等研究，為臨床醫(yī)務(wù)工作者臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 小結(jié)

雖然化療及激素等治療EC的臨床效果明顯，但會(huì)引起多種毒副作用，不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，還有可能因限制藥物劑量或終止治療，導(dǎo)致臨床療效不達(dá)預(yù)期。降低化療藥物及激素藥物的毒副作用，是醫(yī)務(wù)工作者密切關(guān)注的問題。中藥注射劑可降低腫瘤指標(biāo)，提升近期療效，提高患者生活質(zhì)量和免疫功能，減少不良反應(yīng)，在EC的輔助治療中具有明確的增效減毒作用和獨(dú)特的治療效果。但臨床研究均存在一定不足，如樣本量較小，不同中藥注射劑的療效和藥物安全性尚無定論，醫(yī)務(wù)工作者無法在多種中藥注射劑中作出最佳臨床決策。此外，本文納入的相關(guān)研究均未對(duì)EC患者進(jìn)行辨證論治，不能排除研究結(jié)果存在一定的偏倚，因此有待進(jìn)一步完善研究。