雷珠單抗與康柏西普聯(lián)合光動(dòng)力療法治療息肉樣脈絡(luò)膜血管病變的療效比較

嚴(yán)楨楨，許 祎，劉志南

0引言

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)好發(fā)于中老年人群，主要特征為異常分支狀脈絡(luò)膜血管網(wǎng)、視網(wǎng)膜下橘紅色結(jié)節(jié)樣病變，是患者致盲主要原因。為了減輕PCV對(duì)視力影響，需盡早治療[1]。早期PCV治療主要以光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)為主。PDT能夠封閉PCV血管，促使病灶消退，但單方面運(yùn)用，改善視力效果欠佳，因此常作為輔佐療法[2]。隨著對(duì)PCV深入研究，學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物能夠促使視網(wǎng)膜下液體吸收，有效改善視力[3]。目前抗VEGF藥物中，以雷珠單抗、康柏西普兩類藥最為常用，均可改善視力，減輕水腫，但抗VEGF藥物聯(lián)合PDT對(duì)PCV患者眼壓、血液流變學(xué)穩(wěn)定的影響仍處于探索階段?；诖?，本文比較玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普聯(lián)合PDT治療PCV及對(duì)視力和血液流變學(xué)的影響，報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。納入2017-02/2020-06我院收治的PCV患者120例120眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PCV臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)熒光素眼底血管造影檢查，視乳頭及黃斑區(qū)旁有簇狀斑點(diǎn)樣強(qiáng)熒光；(3)經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描，顯示視網(wǎng)膜色素上皮層呈“指狀”隆起的色素上皮脫離或圓頂隆起；(4)符合PDT聯(lián)合治療適應(yīng)證[5]，出現(xiàn)視力下降、視物變形、眼前黑影遮擋感，黃斑區(qū)不同程度水腫、硬性滲出、出血等；(5)均為單眼病變；(6)所有患者均愿意配合隨訪3mo。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有除白內(nèi)障外的眼內(nèi)手術(shù)史；(2)以往接受過抗VEGF藥物、光動(dòng)力療法、手術(shù)等其他治療手段者；(3)其他原因引起的脈絡(luò)膜新生血管；(4)中途退出試驗(yàn)或失訪者。所有患者均簽署書面知情同意書，且研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法玻璃體腔內(nèi)注射前3d給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，每日4次，治療當(dāng)天常規(guī)消毒鋪巾、表面麻醉，5%聚維酮碘溶液沖洗患眼。在角膜緣后3.5～4mm處垂直球壁穿刺進(jìn)針，向玻璃體腔內(nèi)注射0.5mg/0.05mL雷珠單抗或0.05mL康柏西普，注射結(jié)束后，棉簽輕壓針口，涂抹氧氟沙星眼膏，使用無菌紗布遮蓋患眼。注射雷珠單抗或康柏西普藥物后3～7d[6]，行PDT治療:計(jì)算體表面積，用5%葡萄糖溶液30mL稀釋6mg/m2維替泊芬，經(jīng)肘靜脈緩慢注入，15min后，使用能量50J/cm2、功率密度600mW/cm2、波長689nm的二極管激光照射病灶，持續(xù)83s，確保光斑直徑超過病灶1000μm，治療后1wk內(nèi)避光。兩組均隨訪3mo。分別在治療后1、3mo使用非接觸型眼壓計(jì)檢測治療前后眼壓；采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測最佳矯正視力(BCVA)，并將視力結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)記錄視力。使用全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測血液流動(dòng)學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，記錄中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)和隨訪期間出現(xiàn)的并發(fā)癥發(fā)生率。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般資料比較納入120例120眼PCV患者中男69例，女51例；年齡42～73(平均56.65±8.46)歲；病程2～16(平均8.55±3.12)mo；病變位置：左眼64例，右眼56例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為雷珠單抗聯(lián)合PDT治療組61例61眼，康柏西普聯(lián)合PDT治療組59例59眼，兩組患者治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=924.439，P時(shí)間<0.001)，而組間和交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.205，P組間=0.652；F交互=0.235，P交互=0.629)。各組治療前后兩兩比較結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后眼壓比較

2.3兩組患者治療前后CRT比較兩組患者治療前后CRT比較時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=1829.314，P時(shí)間<0.001)，而組間和交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.001，P組間=0.975；F交互=0.001，P交互=0.991)。各組治療前后兩兩比較結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后CRT比較

2.4兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=276.509，P時(shí)間<0.001)，而組間和交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.265，P組間=0.608；F交互=0.033，P交互=0.855)。各組治療前后兩兩比較結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后BCVA比較

2.5兩組患者治療前后紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較兩組患者治療前后紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較組間和時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.364，P組間=0.022；F時(shí)間=315.917，P時(shí)間<0.001)，而交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=1.062，P交互=0.305)。各組治療前后兩兩比較及兩組間比較結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療前后紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較

2.6兩組患者治療前后血漿黏度比較兩組患者治療前后血漿黏度比較時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=436.301，P時(shí)間<0.001)，而組間和交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.177，P組間=0.280；F交互=0.000，P交互=1.000)。各組治療前后兩兩比較結(jié)果見表6。

表6 兩組患者治療前后血漿黏度比較

2.7兩組患者治療前后全血低切黏度比較兩組患者治療前后全血低切黏度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=15.213，P組間<0.001；F時(shí)間=203.128，P時(shí)間<0.001；F交互=22.570，P交互<0.001)。各組治療前后兩兩比較及兩組間比較結(jié)果見表7。

表7 兩組患者治療前后全血低切黏度比較

2.8兩組患者治療前后全血高切黏度比較兩組患者治療前后全血高切黏度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=77.935，P組間<0.001；F時(shí)間=953.216，P時(shí)間<0.001；F交互=18.253，P交互<0.001)。各組治療前后兩兩比較及兩組間比較結(jié)果見表8。

表8 兩組患者治療前后全血高切黏度比較

2.9兩組患者隨訪3mo期間并發(fā)癥發(fā)生率比較雷珠單抗聯(lián)合PDT治療組隨訪期間1眼出現(xiàn)短暫性眼壓升高，1眼球結(jié)膜下出血，并發(fā)癥發(fā)生率3.3%(2/61)；康柏西普聯(lián)合PDT治療組隨訪期間4眼出現(xiàn)明顯短暫性眼壓升高，5眼白內(nèi)障加重，1眼視網(wǎng)膜色素上皮撕裂，并發(fā)癥發(fā)生率16.9%(10/59)。兩組患者隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.801，P=0.028)。

3討論

PCV是臨床常見的眼底病變，主要特征為息肉狀脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、分支狀脈絡(luò)膜血管網(wǎng)異常擴(kuò)張[7]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查[8]，發(fā)病率具有一定性別、年齡傾向，男性高于女性，中老年高發(fā)于青少年。隨著對(duì)PCV深入研究[9]，學(xué)者發(fā)現(xiàn)早期的視網(wǎng)膜周圍組織水腫和視網(wǎng)膜下出血，可造成視網(wǎng)膜局限性脫離，導(dǎo)致視力下降，是致盲主要因素之一。該病治療目標(biāo)在于消退息肉樣病灶，PDT治療能夠利用光敏劑的光化學(xué)作用，阻止新生血管，從而封閉大部分息肉樣病灶，減輕PCV引起的滲漏，促進(jìn)水腫吸收，但PDT容易因脈絡(luò)膜暴露、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等因素導(dǎo)致VEGF大量釋放，影響視力恢復(fù)。針對(duì)此現(xiàn)象，可通過聯(lián)合抗VEGF藥，達(dá)到互補(bǔ)、協(xié)同作用，更好抑制脈絡(luò)膜新生血管，阻止新生血管生成和滲漏。

在本次結(jié)果中，兩組患者治療后1、3mo的眼壓、CRT、BCVA比較均無差異，說明雷珠單抗、康柏西普兩類藥物在改善視力、眼壓方面均具有顯著效果。其中雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF重組抗體片段，由腸道桿菌在四環(huán)素培養(yǎng)液中生成。單抗內(nèi)較強(qiáng)的生物活性裂解片段VEGF-A、VEGF110能夠減少視網(wǎng)膜新生血管生成和黃斑區(qū)血管滲漏，抑制血管內(nèi)皮增生，為糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病帶來新的治療方案。康柏西普是VEGF誘捕受體，能夠從眼底病發(fā)病根本原因著手，減輕對(duì)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞帶來的損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及血管新生，通過玻璃體內(nèi)注射能夠與胎盤生長因子、VEGF-B等多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，阻斷整個(gè)VEGF家族受體激活。而范強(qiáng)等[10]比較康柏西普和雷珠單抗的結(jié)果顯示，兩種藥物并發(fā)癥均較少，但雷珠單抗對(duì)CRT厚度、BCVA改善情況更高。但鄭元建等[11]提出異議，認(rèn)為康柏西普、雷珠單抗效果相同，均可促使CRT變薄，提高BCVA。故關(guān)于康柏西普、雷珠單抗有效性還有待進(jìn)一步比較。

關(guān)小東等[12]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常人群，PCV人群的紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度及全血低切和高切黏度素質(zhì)更高，推測原因是PCV患者受到毛細(xì)血管阻塞、血管收縮等因素影響，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織氧儲(chǔ)量異常，容易影響局部血管舒縮變化，造成血液灌注不足，引起微循環(huán)受阻，促使發(fā)生一些生理、病理變化，甚至無法維持機(jī)體正常代謝活動(dòng)，從而出現(xiàn)血液流變學(xué)異常，升高全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，為了探索預(yù)后情況，還需注重治療期間血液流變學(xué)指標(biāo)檢測。而探索本研究結(jié)果，治療前紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度均處于高水平狀態(tài)，從而佐證了關(guān)小東學(xué)者研究。同時(shí)結(jié)果還顯示，兩組患者接受治療后，血液流變學(xué)指標(biāo)均有所改善，說明兩種聯(lián)合方案均能夠在一定程度上改善血液流變學(xué)，但雷珠單抗聯(lián)合PDT治療后全血高切黏度、低切黏度較康柏西普聯(lián)合PDT治療更低，說明雷珠單抗聯(lián)合PDT在改善血液流變學(xué)中優(yōu)勢性更強(qiáng)。推測原因是雷珠單抗是一種血管生成抑制劑，能夠封閉息肉樣病灶，消退水腫，且親和力較高，能夠抑制VEGF誘導(dǎo)的血管新生及血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移、生長，從而改善血液供應(yīng)，促使視力提高[13]。楊玉春[14]也進(jìn)一步佐證雷珠單抗可通暢原本血管通路，改善全身血液循環(huán)，尤其是眼局部血液循環(huán)，但與本研究差異在于，楊玉春[14]在改良小梁切除術(shù)中注射雷珠單抗，本研究選用雷珠單抗聯(lián)合PDT，而聯(lián)合PDT是否作為影響治療效果因素還有待進(jìn)一步研究。此外，在比較安全性時(shí)，兩組均出現(xiàn)了并發(fā)癥，分析原因是PDT雖能夠促進(jìn)病灶消退，但可破壞血管結(jié)構(gòu)，增加術(shù)后并發(fā)癥，但雷珠單抗聯(lián)合PDT治療組并發(fā)癥發(fā)生率低于康柏西普聯(lián)合PDT治療組，說明雷珠單抗用藥安全性更高，可作為首選藥物[15]。而在深入分析并發(fā)癥誘發(fā)因素時(shí)，發(fā)現(xiàn)日常生活方式、操作人群手法等因素均是增加并發(fā)癥獨(dú)立因素[16]。而本研究中雷珠單抗聯(lián)合PDT治療出現(xiàn)短暫性眼壓升高1眼，康柏西普聯(lián)合PDT治療4眼，原因均與患者用眼過度有關(guān)，可通過休息緩解，5眼白內(nèi)障加重與患者基礎(chǔ)病合并、受到紫外線等因素影響有關(guān)，1眼發(fā)生視網(wǎng)膜色素上皮撕裂，與術(shù)前進(jìn)行熒光血管造影影響有關(guān)，對(duì)此需做好生活指導(dǎo)，告知患者不可過度用眼，減少紫外線直射。

綜上所述，在PDT基礎(chǔ)上分別聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗、康柏西普治療PCV能夠改善BCVA，降低CRT，促進(jìn)病灶消退，但對(duì)于PCV患者而言，運(yùn)用PDT聯(lián)合雷珠單抗治療，更利于改善血液流變學(xué)，臨床療效、安全性更高。此外，本研究也存在一定局限性，首先隨訪時(shí)間短、樣本量小，需通過后期長時(shí)間探訪了解聯(lián)合方案的安全性和療效，其次本次僅納入CRT、BCVA、血液流變學(xué)指標(biāo)作為評(píng)判依據(jù)，未對(duì)病灶大小方面進(jìn)行分析，使得研究存在局限性，故需通過日后大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)探討。