經肝動脈化療栓塞術聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌的效果及安全性分析

楊逸涵，李婉慈，仲斌演，沈 健，朱曉黎

蘇州大學附屬第一醫院介入科，江蘇 蘇州 215000

肝癌是世界上第六大常見癌癥，也是第四大癌癥死亡原因［1］。肝細胞癌（HCC）占所有原發性肝癌的85%～90%［2］，其起病隱匿，大多數患者就診時已是中晚期，喪失了手術機會［3］。經肝動脈化療栓塞術（TACE）是中晚期肝臟惡性腫瘤的主要治療手段之一，大多數BCLC B期及部分BCLC C期患者均可從中獲益［4］。但TACE也存在一些缺點，TACE導致的局部缺血缺氧可能會增加腫瘤復發和轉移的風險［5］，反復TACE導致的肝損傷可能會使患者喪失后續治療的機會［6］。系統治療是近年來中晚期肝癌的另一主要治療手段，主要包括小分子靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）。然而，單獨的系統治療效果也難以令人滿意［7］。目前，有研究［8］表明TACE聯合系統治療可顯著改善HCC患者的生存獲益。同時，亦有研究［9－11］表明靶向聯合免疫治療可增強抗腫瘤效能且不明顯增加不良事件的發生率。但是，對于TACE早期聯合靶向以及免疫治療的研究仍較少。卡瑞利珠單抗［12］是一種免疫檢查點抑制劑，可阻斷程序性死亡受體1（programmed death 1，PD－1）與程序性死亡受體－配體1（PD－L1）的結合，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸；阿帕替尼［13］是一種靶向血管內皮生長因子受體2（VEGFR－2）的小分子靶向藥物，具有強大的抗血管生成能力，抑制腫瘤血管的生成并促進其正常化。本研究主要探討TACE早期聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼在一線治療中晚期HCC中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、開放性、前瞻性、單臂臨床研究。2019年7月—2021年6月期間，本研究招募本院愿意接受TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療的中晚期HCC患者。入組標準：（1）經《原發性肝癌診療規范（2019年版）》確診的HCC；（2）年齡≥18歲；（3）治療前評估為BCLC分期B期或C期；（4）Child－Pugh評分≤7分；（5）ECOG體力狀態評分0或1分。排除標準：（1）既往免疫缺陷型疾病史或肝移植病史；（2）門靜脈主干癌栓累及范圍廣或下腔靜脈癌栓；（3）4周之內接受過針對肝癌的局部治療，包括TACE、消融、粒子植入術等；（4）既往6個月內出現過門靜脈高壓導致的食管或胃底靜脈曲張出血事件，或3個月內發生任何危及生命的出血事件；（5）處于活動期或臨床控制不佳的嚴重感染；（6）難以控制的高血壓；（7）嚴重的肝、腎、心功能不全；（8）既往接受過任何PD－1抗體、PD－L1抗體、CTLA－4抗體等免疫治療；既往接受過任何抗VEGF和/或VEGFR、RAF、MEK等信號通路的靶向治療。

1.2 治療方案

1.2.1 TACE治療 （1）采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈，置入5 F導管鞘（泰爾茂，日本）；（2）在RF*GA35153M導絲（泰爾茂，日本）引導下使用4F RH導管（強生，美國）選擇至腸系膜上動脈及腹腔干進行造影，評估門靜脈通暢性并尋找腫瘤供血動脈，進一步選擇性肝左動脈及肝右動脈造影（必要時加作胃左、雙側膈下動脈、胸廓內動脈造影）明確腫瘤血供來源；（3）在ARTIS ZEEGO DSA設備（西門子，德國）CBCT及導航功能幫助下將Renegade微導管（波科，美國）超選擇至腫瘤供血動脈，以“三明治法”灌注100 mg奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞）并栓塞10 mL碘化油（利博多，法國）與20 mg吡柔比星（THP，深圳萬樂）的混懸液3～20 mL（根據腫瘤負荷確定混懸液用量，配置的混懸液總量為20 mL），并追加栓塞150～350μm明膠海綿顆粒（Gelfoam150，杭州艾力康）適量，直至手推造影見異常腫瘤染色影基本消失。栓塞完成后肝總動脈再次造影確認肝內腫瘤染色基本消失，CBCT觀察腫瘤內碘化油沉積情況。巨大腫瘤或雙葉多發腫瘤分2次進行TACE治療，此后按需行TACE治療。

1.2.2 聯合用藥 （1）TACE術后1周，靜脈滴注卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，江蘇恒瑞）治療，固定劑量200 mg，每3周給藥1次，累計最長用藥時間為1年；（2）TACE術后1周，開始口服阿帕替尼（艾坦，江蘇恒瑞）250 mg/d治療，下一次TACE治療前3 d暫停阿帕替尼治療，TACE后根據患者肝功能確定恢復阿帕替尼治療的時間，一般為3～10 d，累計最長用藥時間為1年；（3）當出現藥物相關不良事件時，允許將藥物減量或暫停使用，待不良反應減輕后恢復原劑量，若不良反應持續不緩解或加重，予停用該藥物；（4）所有入組患者持續予TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療，直至試驗結束或達到終止標準。

1.3 隨訪及終止標準 隨訪：首次聯合治療后1個月進行第1次影像學評估以及肝功能、血清甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA）水平等實驗室檢查。如肝內仍存在明顯活性病灶或新發病灶，則再次行TACE治療。此后第一年每6周進行一次上述隨訪，第二年每12周進行一次隨訪，若肝內存在明顯活性病灶或AFP、PIVKA明顯升高，則再次行TACE治療。本研究末次隨訪時間為2022年3月1日。

終止標準：（1）受試者撤回參與研究的知情同意，要求退出；（2）影像學或者臨床特征表明腫瘤復發/進展；（3）出現難以耐受的藥物不良事件、明顯的實驗室檢查異常或健康狀態的全面惡化，導致繼續治療受試者可能不再獲益。

1.4 研究終點及評估標準 研究終點：本研究的主要研究終點為客觀緩解率（objective response rate，ORR）、次要研究終點為疾病控制率（disease control rate，DCR）、反應持續時間（duration of response，DoR）、無進展生存期（progression－free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、6個月生存率、12個月生存率以及聯合治療相關不良事件（treatment－related adverse events，TRAE）。

評估標準：依據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［14］對腫瘤反應進行評估，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）以及疾病進展（progressive disease，PD）。依據通用不良事件術語5.0標準（CTCAE v5.0標準）［15］對不良事件（AE）進行評估。ORR定義為（CR人數＋PR人數）/總人數×100%，DCR定義為（CR人數＋PR人數＋SD人數）/總人數×100%。DoR定義為腫瘤第一次評估為CR或PR開始到第一次評估為PD或任何原因死亡的事件，PFS定義為從接受聯合治療開始至腫瘤進展或任何原因引起死亡的時間，OS定義為患者從聯合治療開始至末次隨訪時間或任何原因致患者死亡的時間。

1.5 統計學方法 所有統計分析均采用SPSS26.0統計軟件。計量資料符合正態分布的以±s表示，不符合正態分布的以M（P25～P75）表示；采用Kaplan－Meier法對PFS、OS進行估計并計算95%CI。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 在2019年7月—2021年6月期間，本研究共篩選26例中晚期HCC患者，19例符合入排標準的患者被納入本研究。19例患者中，男16例，女3例；平均年齡（62.1±10.0）歲；9例患者為BCLC B期，10例患者為BCLC C期（其中有2例僅因ECOG 1分評為C期）；AFP為19.4（5.6～302.0）ng/mL。中位隨訪時間為14.0（11.0～24.3）個月，截至最后一次隨訪，19例患者中有1例（5.3%）仍在接受卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療。聯合治療期間平均TACE次數為（1.95±1.08）次，卡瑞利珠單抗治療的中位持續時間為7.1（4.6～12.4）個月，阿帕替尼治療的中位持續時間為6.0（4.6～7.0）個月。基線時患者的一般臨床資料及腫瘤特征見表1。

表1 患者基線臨床資料及腫瘤特征Table 1 Baseline clinical data and tumor characteristics of the study patients

2.2 療效分析 截至最后一次隨訪，根據mRECIST標準，19例患者中有7例（36.8%）最佳反應達到CR，9例（47.4%）達到PR（典型的病例見圖1），2例（10.5%）達到SD，隨訪期間總ORR達到84.2%，總DCR達到94.7%。16例達到客觀緩解的患者中，中位DoR達到8.0（3.4～13.0）個月，有6例（31.6%）患者隨訪截止時仍維持疾病緩解狀態。截至最后一次隨訪，19例患者中有13例（68.4%）出現疾病進展，8例（42.1%）死亡，中位PFS達到9.5（95%CI：4.7～14.3）個月，中位OS未達到，6個月生存率達到100%，12個月生存率達到78.9%。19例患者中有8例因疾病進展提前終止臨床試驗。10例（52.6%）患者在退出或結束臨床試驗后接受了其他小分子靶向藥物或ICI的二線治療，3例（15.8%）患者在二線治療疾病進展后接受了三線治療（表2）。至2級水平，暫停一次免疫治療后繼續聯合治療。8例（42.1%）患者出現蛋白尿，包括2例3級蛋白尿，其中1例患者由于難以糾正的3級蛋白尿提前終止聯合治療，其余蛋白尿患者經過減低阿帕替尼劑量或對癥支持治療后均得以好轉。1例（5.3%）患者出現3級免疫性垂體炎，表現為多尿、嗜睡、頭暈等癥狀，予激素維持治療后逐漸好轉。19例患者中有4例（21.1%）因TRAE提前終止臨床試驗，11例（57.9%）因TRAE導致聯合治療暫時中斷或調整。

表2 19例HCC患者TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療效果Table 2 Effects of TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of 19 HCC patients

圖1 TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC前后影像學對比Figure 1 Imaging comparison before and after TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of advanced HCC

2.3 安全性分析 截至最后一次隨訪，TRAE的發生率為100.0%（19/19），嚴重不良事件（SAE）發生率為36.8%（7/19），均為3級（表3）。17例（89.5%）患者TACE后出現栓塞后綜合征，主要表現為發熱、疼痛、惡心、嘔吐等，及時對癥處理后均得以恢復。19例中有14例（73.7%）患者在聯合治療中出現了不同程度的肝損傷，表現為轉氨酶和/或膽紅素的升高，包括1例通過對癥保守治療難以糾正的免疫性肝炎，終止卡瑞利珠單抗治療后肝功能逐漸好轉；8例（42.1%）患者出現不同程度的血液系統毒性，主要表現為白細胞、血紅蛋白及血小板的下降，其中1例出現3級血小板減少不良事件的患者予對癥部分性脾動脈栓塞治療，術后患者血小板恢復

表3 TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼相關不良事件Table 3 Adverse events related to TACE combined with camrelizumab and apatinib

3 討論

本項前瞻性、開放性、單臂臨床試驗結果顯示，TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的抗腫瘤效能和可控的安全性，這與先前的多項TACE聯合小分子靶向藥物以及ICI的回顧性研究結果［16－19］相似，表明TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼是中晚期HCC的一種有希望的治療選擇。

單純TACE以及單純的靶向或免疫治療均存在缺陷，聯合治療在如今的中晚期HCC的治療中占據越來越重要的地位，何時開始聯合治療以及采用何種方式的聯合治療是近年來的研究熱點。有研究表明，TACE的抗腫瘤效能隨著療程的增加而遞減［20］，同時，反復的TACE會損害肝功能，導致患者喪失后續系統治療的機會［6］。早期應用系統治療可減少TACE次數，維持良好的肝功能儲備，同時為后續的二線和三線治療創造機會，延長系統治療的時間，改善患者的生存獲益［21］。甚至，有學者提出，對于部分不適合TACE的患者，首先應用系統治療可為后續的TACE治療創造機會，提高患者生存質量，延長生存期［22］。因此，本研究采用TACE早期聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的方案一線治療中晚期HCC，所有患者均于TACE術后1個月內開始卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的聯合治療。

本研究中，TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC的ORR達到84.2%，mPFS達到9.5個月，12個月生存率為78.9%，與RESCUE研究［9］（卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼：ORR 34.3%，mPFS5.7個月，12個月生存率74.7%）、IMbrave150研究［11］（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗：ORR 33.2%，mPFS 6.8個月，12個月生存率67.2%）相比，改善了患者的生存獲益，一定程度的說明了TACE聯合小分子靶向藥物及ICI的優勢。一個可能的原因是TACE術后腫瘤細胞的缺血缺氧狀態可刺激殘余的腫瘤細胞表達VEGF，促進腫瘤新生血管形成［5］，而小分子靶向藥物通過選擇性地作用于腫瘤細胞中VEGF受體的ATP結合位點，抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移和增殖，可以與TACE發揮協同抗腫瘤作用［23－24］。另一個可能的原因是TACE術后腫瘤組織壞死，減少了免疫抑制因子的釋放，減弱腫瘤對免疫功能的抑制，同時腫瘤抗原暴露激活機體抗腫瘤免疫；壞死的腫瘤組織還可通過改變外周免疫細胞表型來激活全身免疫反應，此種全身免疫反應可能被ICI進一步放大［25］。值得一提的是，本研究達到客觀緩解的患者中，CR的比例高達43.8%（7/16），與既往的研究相比，這是一個極高的比例，這可能是由于在這7例CR的患者中，既往接受過外科手術的比例較高（4/7，57.1%）、腫瘤的特征較好（個數≤3，大小≤10 cm，AFP＜400 ng/mL，且只有2例為BCLC C期）、接受聯合治療的時間較長（≥6個月）以及對TACE的敏感度較高（≤2次TACE后達到CR）。

本研究中的19例患者均出現不同程度的TRAE，包括7例（36.8%）3級SAE，所有患者均未出現危及生命的4～5級SAE，大部分AE通過對癥保守治療或調整藥物劑量可得以好轉。與RESCUE研究［9］（總AE發生率99.5%，≥3級AE發生率77.4%）、IMbrave150研究［11］（總AE發生率98.2%，≥3級AE發生率61.1%）相比，本研究的TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼方案并未增加TRAE的發生率，SAE的發生率更低，且未出現意料外的AE。表明TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的安全性，不良事件具有可控性。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，納入病例時也可能存在一定的選擇偏倚，降低統計學信度。其次，本研究隨訪時間較短，主要終點為ORR，次要終點mOS未達到，存在一定的臨床參考價值，但臨床是否獲益仍缺乏直接證據。最后，本研究為單臂描述性研究，未設置對照組，可能影響研究結果的可信度。因此，需要進一步行多中心、前瞻性、大樣本量隨機對照試驗來驗證本研究結果。

總的來說，本研究的初步結果表明，TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC療效肯定，不良事件可控，為中晚期HCC患者的一線治療提供了潛在的新治療選擇。

倫理學聲明：本研究于2019年6月提交蘇州大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審查并獲得批準，批號：2019倫審批135號；于中國臨床試驗注冊中心注冊，編號：ChiCTR1900027247。所有研究對象均自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：楊逸涵負責實施研究，收集與分析資料，撰寫論文；朱曉黎、李婉慈參與課題設計及指導；李婉慈、仲斌演、沈健參與論文修改；朱曉黎負責指導寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。