《2022年美國肝病學會實踐指導：肝豆狀核變性的診斷和治療》意見要點

張 偉，黃 堅，歐曉娟，賈繼東

1首都醫科大學附屬北京友誼醫院a.肝病中心；b.實驗中心，北京 100050；2國家消化系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100050

美國肝病學會（AASLD）于2022年9月24日在線發表了最新版Wilson病（Wilson Disease，WD）診斷和治療臨床實踐指導意見（guidance）。此次AASLD實踐指南委員會選擇制訂指導意見而不是指南（guidelines），是因為WD相關的隨機對照研究稀少，制訂指南的證據不足。該指導意見主要通過以下方式產生：（1）對近期發表的有關WD國際文獻進行的正式文獻綜述；（2）AASLD制訂指南的政策；（3）指南編寫者的經驗。指導意見制訂的原則：盡量以循證為基礎，如缺少證據或不一致，則以專家共識作為依據。該指導意見涵蓋WD的臨床表現、診斷檢測、藥物治療、肝移植治療、營養、肝臟腫瘤篩查及監測、特殊人群的管理。

1 WD的臨床表現

指導意見：

（1）對任何不明原因肝病的患者均應考慮到WD。不能僅根據年齡大小而排除WD。

（2）任何不明原因肝病且伴神經、心理障礙者必須與WD鑒別。請運動障礙專業的神經內科醫師評估很有幫助。對任何具有WD心理或神經心理特征的WD患者，均需進行心理評估。

（3）對任何伴非免疫性溶血性貧血（包括急性血管內溶血）的急性肝衰竭（ALF）患者，均應懷疑WD。這些患者需要緊急評估是否進行肝移植。

（4）對反復發生自限性非免疫性溶血的患者，評估WD也很重要。

（5）從臨床表現來說，WD可能累及除肝臟和神經系統以外的器官系統（如腎臟、肌肉骨骼、心臟，或者內分泌器官）。

2 診斷試驗

指導意見：

（6）一旦考慮WD，需要對患者進行詳盡的個人史、家族史采集，以及聚焦于肝臟、神經心理疾病表現的相關體格檢查。評估內容包括：肝臟生化、血常規及INR、血清銅藍蛋白（部分患者需檢查血清銅）、基礎24 h尿銅定量、裂隙燈或光學斷層掃描（OCT）檢查KF環、神經系統評估、ATP7B分子遺傳學檢查（基于診斷檢查的條件）。

（7）血清銅藍蛋白顯著下降（＜5 mg/dL）比輕微降低更強烈提示WD。僅有血清銅藍蛋白降低不足以診斷WD。血清銅藍蛋白水平正常亦不能排除WD。

（8）癥狀性WD患者的基礎24 h尿銅定量通常＞100μg（＞1.6μmol）/24 h，但是24 h尿銅定量輕度增高（＞40μg，＞1.6μmol）可能在無癥狀者中或兒童中提示WD，需要結合臨床考慮，并行進一步檢查。

（9）肝活組織學檢查有助于診斷WD，并可進行肝銅定量、疾病分期/分級。也可用于鑒別診斷其他肝病或合并存在的肝病。大多數患者肝銅含量＞250μg/g干重；少數情況下肝銅含量增高但低于上述界值，應立刻啟動其他確認性檢查。在未治療的患者中，正常肝銅含量（＜50μg/g干重）幾乎可以排除WD。肝組織電鏡檢查可幫助診斷WD，尤其是兒童患者。

（10）如果神經系統評估存在異常，應該考慮行腦部放射學影像檢查，最好是MRI檢查，以確認基礎狀態，并排除其他潛在病因。

（11）ATP7B基因突變檢測可作為常規評估的一部分。當生化檢查不太確定的時候，進行基因檢測有助于確診。基因檢查對篩查先證者的一級親屬是有效的。

3 癥狀性WD患者的診斷策略

指導意見：

（12）對不符合疾病經典WD表現的患者，采用診斷評分系統有助于確定或否定WD診斷，并且對于WD的研究也很有用。

（13）預后評分系統有助于確定藥物治療能獲得成功的WD患者。對患者連續動態評分，可提高預測準確性。

4 家庭篩查以及新生兒、產前篩查

指導意見：

（14）必須對新診斷WD患者的一級親屬進行WD篩查。在有一個或多個WD患者的家族中，任何有符合WD的體征或癥狀者，無論血緣關系遠近，都應接受WD評估。現有的策略是進行ATP7B基因型檢測和全面臨床評估（圖1）。

5 一般原則及可用藥物

指導意見：

（15）所有新確診WD的患者均應該啟動終生藥物治療。＜3歲兒童的治療時機，應該根據其器官損傷程度進行個體化考慮。

（16）癥狀性WD患者的初始治療應該包括一種螯合劑（D－青霉胺或曲恩汀）。曲恩汀的耐受性可能更好。

（17）無癥狀WD患者的治療可以用螯合劑（較低劑量的D－青霉胺或曲恩汀）或鋅劑。

（18）WD患者過渡至維持治療的條件包括治療時間（通常超過1年）以及對治療有良好的臨床和生化學應答。維持治療可采用較低劑量的螯合劑（D－青霉胺或曲恩汀）或全量鋅劑。

6 營養

指導意見：

（19）WD患者應該避免攝入含高濃度銅的食物以及飲用水，尤其是治療的第一年。注冊營養師（RD）的監督指導可能有助于避免過度限制膳食模式或對膳食的過度焦慮。

（20）無法維持足夠營養攝入的WD患者需要飲食管理，包括應用既能滿足飲食需要同時又避免過多銅攝入的膳食補充劑。安排相關知識豐富的RD參與可能是有幫助的。

7 治療監測及治療失敗的處理

指導意見：

（21）應定期進行肝生化和INR，血常規和尿常規（特別是接受D－青霉胺或曲恩汀進行螯合治療的患者）以及體格檢查，每年至少兩次。接受螯合治療的患者需要定期進行血常規和尿常規分析，無論他們已經接受治療了多長時間。

（22）在服藥期間24 h尿銅或暫停D－青霉胺或曲恩汀48 h后24 h尿銅，應每年測量一次；如果對依從性有疑問或需調整藥物劑量，則應更頻繁地測量。可隨訪血清銅和銅藍蛋白的趨勢，例如血清銅極高或極低，或者血清銅相較于同時測定的血清銅藍蛋白不成比例升高，這些可能提示外源性銅攝入（銅含量較高）或全身銅耗竭（銅和銅藍蛋白較低）。

（23）血細胞減少或組織鐵蓄積伴有血清鐵蛋白增高時，常提示直接去除銅或解毒銅的藥物治療過度。這可由血清銅降低以及24 h尿銅定量顯著降低來確認。在口服螯合劑者，當24 h

尿銅定量相較于所服用的螯合劑劑量不成比例降低（低于治療目標或＜100μg/24 h）時，提示過度治療。對于采用鋅劑治療者，24 h尿銅定量＜20μg/24 h（＜0.3μmol/24 h）提示過度治療。一旦確認過度治療，應開始減少劑量或短暫中斷藥物治療，并密切隨訪以重新評估。

（24）治療失敗可發生在開始治療階段或長期治療期間。治療失敗可能并發于采用任何藥物者。必須首先排除并存疾病和依從性差。對于治療失敗的患者，應重新調整藥物治療；然而，對于進展期肝病或肝衰竭患者，可能需要肝移植。

8 治療依從性

指導意見：

（25）確保對WD明確治療計劃的依從性，對于患者獲得良好結局是至關重要的。定期臨床評估和廣泛的支持，如果可能最好以團隊為基礎，是實現良好依從性的關鍵因素。對于懷疑依從性差的患者應該增加監測頻率。

9 失代償期肝硬化

指導意見：

（26）WD合并重度肝病患者（無論其神經系統疾病的嚴重程度如何）可能對強化藥物治療方案有應答，但他們需要肝移植評估作為后備。使用預后評分系統進行縱向評估，可能有助于確定藥物治療可能成功的人群。

（27）對于藥物治療應答失敗或不耐受的進展期慢性肝病的WD患者，應該盡快考慮肝移植。

10 急性肝損傷、ALF的治療以及肝移植治療

指導意見：

（28）ALF的WD患者應該轉診進行肝移植評估，并立即行肝移植。

（29）急性肝損傷的WD患者可能對藥物治療有應答或可能進展至ALF，需要提早進行肝移植轉診和評估。

（30）肝移植后，針對WD的特異藥物治療是不必要的。

（31）肝衰竭和肝細胞癌（HCC）是WD患者肝移植的廣為接受的適應證；然而，神經型WD仍然是爭議的適應證。

11 WD患者中的肝癌

指導意見：

（32）伴肝硬化或肝硬化逆轉的WD患者，應該接受相關指南推薦的HCC篩查和監測。對WD患者不需要篩查和監測膽管細胞癌；然而，對于不符合HCC嚴格放射學標準的肝臟腫瘤，應該鑒別是否為膽管細胞癌。

12 妊娠

指導意見：

（33）孕前咨詢應包括遺傳咨詢和妊娠期用藥安全性討論，并應考慮準母親的健康狀況。

（34）妊娠期間應繼續治療WD。D－青霉胺具有已知的潛在致畸性；曲恩汀的數據很少。臨床經驗表明，降低螯合劑量并且在孕期每3個月監測肝功能是另一種選擇。鋅制劑是安全的；但是，如果準媽媽在懷孕前改用鋅制劑，則應在確認鋅制劑治療達到臨床穩定后才能懷孕。

（35）母乳喂養盡管具有公認的益處，但哺乳期母親接受WD治療對嬰兒有潛在傷害。應個體化權衡利弊。

13 神經、心理癥狀的治療

指導意見：

（36）經有效治療恢復正常銅平衡可使WD的神經和精神特征得到改善。

（37）輔助藥物治療可能緩解神經型WD的癥狀包括帕金森癥狀、肌張力障礙和舞蹈癥。

（38）盡管進行了充分的WD治療，但仍有持續或嚴重精神特征的WD患者，可能受益于精神藥物治療或咨詢。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張偉負責文章翻譯；黃堅、歐曉娟、賈繼東負責文章審校。