中醫藥通過干預炎癥因子靶向影響胰島素信號通路治療胰島素抵抗的研究進展

王 冬,蘇 明

(1.天津中醫藥大學,天津 301617;2.天津市中醫藥研究院附屬醫院,天津 300120)

糖尿病已成為危害人類生命健康的主要疾病之一,其中以2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)居多,隨著經濟的發展,人們生活水平的提高,我國T2DM的患病率呈逐步上升趨勢。T2DM的發病機制至今尚不明確,通常認為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和/或胰島素分泌異常是T2DM的主要發病機制[1]。胰島素作用于人體內的胰島素受體,并通過信號通路傳遞,其中部分通路與炎癥傳導通路之間有復雜的交叉關系,若炎癥因子占據胰島信號通路上的位點可導致IR[2]。西醫治療T2DM的藥物種類眾多,如胰島素促泌劑磺胺類和非磺胺類藥物,胰島素增敏劑雙胍類和噻唑烷二酮類藥物等,但長期服用可能導致不良反應,如噻唑烷二酮類藥物可增加骨折、膀胱癌及心血管病變的風險,雙胍類藥物常引發胃腸道不適。中醫藥可以通過干預炎性反應靶向影響胰島素信號通路的傳導,改善IR,從而治療T2DM。

1 現代醫學對IR的認識

IR是指胰島素的主要靶器官如骨骼肌、脂肪、肝臟等對胰島素的敏感性降低,導致外周組織內的葡萄糖攝取和利用障礙。IR初期,機體代償性產生更多的胰島素,以維持血糖正常水平,而高濃度的胰島素會進一步損害胰島β細胞,胰島β細胞被損害到一定程度時,不能產生足夠維持人體正常胰島素敏感性的胰島素,會出現糖耐量降低,導致T2DM[3]。

關于IR產生的機制,通常認為與肥胖及細胞內缺陷有關。肥胖人群的IR發病率較高,因肥胖人群體內游離脂肪酸(FFA)含量較高,可抑制機體葡萄糖氧化,進而抑制骨骼肌等外周組織對于葡萄糖的攝取和利用[4]。細胞內缺陷主要是指線粒體數量及功能異常,導致組織對于葡萄糖的利用率降低[5]。研究發現,血液中FFA含量增多可能導致內質網應激(ERS),導致炎性反應發生;細胞內線粒體功能異常,會誘發蛋白質在內質網錯誤折疊甚至未折疊,進而引發ERS,產生炎性反應,最終影響胰島素信號通路的正常傳遞,引發IR[6]。

2 炎癥因子與胰島素信號通路

胰島素信號傳導的過程可概括為胰島素與受體結合后,刺激受體酪氨酸自磷酸化,激活激酶,使胰島素受體底物(IRS)等底物接頭蛋白磷酸化,激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丙酮酸脫氫酶激酶1(Akt),傳導信號至蛋白激酶B和葡萄糖轉運蛋白,葡萄糖轉運蛋白4囊泡轉運向質膜,開啟葡萄糖轉運。研究表明,炎癥因子具有干擾胰島素信號傳導的作用[7],涉及IκB激酶β/核因子-κB(NF-κB)通路、PI3 K/Akt通路、細胞因子信號傳導抑制物通路及蛋白激酶C通路等多個信號通路[8]。炎癥傳導通路與胰島素信號通路的交叉關系復雜,當炎癥因子作用于炎癥傳導通路與胰島素信號通路上的某些交叉位點時,胰島素信號通路上的受體則不能與其相應的蛋白酶相結合,信號傳導就會受到干擾,從而導致IR的發生[9]。

3 中醫對IR的認識

中醫無IR的記載,根據其臨床表現可歸于“消渴”范疇。消渴一詞首次見于?黃帝內經?:“此肥美之所發也……故其氣上溢,轉為消渴。”指出消渴的主要病因為五臟虛弱、過食肥甘厚膩、情志失調等。?諸病源候論·消渴候?言:“夫消渴者,渴不止,小便多是也。”?外臺秘要·消中消渴腎消?言:“渴而飲水多,小便數,無脂似麩片甜者,皆是消渴病也。”消渴的病機為本虛標實,其虛在于脾虛、肝郁等,其實在于痰濕、瘀血、濁毒等,中醫認為脾虛、肝郁、陰虛、血瘀、痰濕均可導致消渴,其中濁毒是致病的關鍵因素。濁毒是臟腑功能失調、氣血津液代謝異常所形成的病理產物,高濃度血糖、血脂及痰濕、瘀血等都屬于濁毒的范疇。機體內的濁毒若未得到及時清除,則會毒害胰島β細胞,導致胰島素敏感性降低,發為消渴。從臟腑功能角度看,脾不散精是消渴的發病關鍵,此處“精”是指水谷精微,也就是葡萄糖、蛋白質等營養物質,精微物質不能散布到全身,留滯于血液之中,乃成消渴。李敬林教授認為消渴的發生與情志不遂、肝失疏泄密切相關,治療上提倡調暢情志、疏肝解郁[10]。從氣血津液角度來看,消渴可以影響人體氣血運行,體內燥熱偏盛,津液耗傷,亦可使血行不暢以致血瘀。吉福玲等[11]認為氣機失調是消渴的基本病機,氣機失調可導致臟腑功能異常,發為該病。周國英教授認為血瘀是貫穿消渴病程的重要因素,治療要注重養血活血,切忌破血太過,傷及正氣[12]。

4 中醫藥干預炎癥因子靶向影響胰島素信號通路治療IR

4.1 單味中藥治療IR的機制 黃連具有清熱解毒之功效。李建功等[13]研究發現,黃連中的有效成分小檗堿可以抑制NF-κB的生成,且小檗堿劑量越大對NF-κB的抑制效果越明顯。余嬋娟等[14]研究發現,黃芪中的黃芪甲苷Ⅳ可通過激活核因子E2相關因子2(Nrf2)-抗氧化反應元件(ARE)通路,提高Nrf2轉錄活性,抑制NF-κB轉錄活性,改善IR。此外,葛根中的葛根素可以上調PI3K/Akt通路中PI3K表達及Akt蛋白磷酸活化水平,提高糖原合成酶活性,降低血糖水平,改善IR[15]。明日葉中的明日葉查爾酮[16]可上調PI3K/Akt通路中m RNA表達水平,逆轉PI3K/Akt通路傳導障礙,改善IR。聶緒強等[17]發現吳茱萸中的吳茱萸次堿可以激活糖尿病大鼠肝臟及骨骼肌中IRS-1/PI3K/Akt胰島素信號傳導通路,提高機體對胰島素的敏感性。張之弘[18]發現當歸多糖能促進糖尿病大鼠IRS-1/PI3Kp85/GLUT4 mRNA的表達,改善IR。

4.2 中藥復方治療IR的機制 T2DM患者肝臟胰島素信號傳導PI3K/Akt通路上的PI3Kp110、Aktser473磷酸化水平均呈下降趨勢。研究表明,養陰清熱類中藥通過上調PI3K/Akt m RNA及蛋白的表達,改善T2DM大鼠糖脂代謝及胰島素抵抗[19]。六味地黃湯可以通過降低T2DM患者空腹血糖,降低血清胰島素、環磷酸腺苷含量,改善胰島素抵抗[20]。郭明飛[21]研究發現黃地安消膠囊可調控PI3K/AKT信號通路蛋白活性,增強IRS-1/PI3K/Akt m RNA及蛋白表達,增強信號通路傳導,促進葡萄糖向糖原轉化,抑制肝臟的糖異生,改善IR。劉椏等[22]發現補陽還五湯可有效增加IRS-1 mRNA的表達,減輕中樞IR。高雪[23]研究發現芪地糖腎顆粒能夠通過降低胰島素信號抑制因子p38mapk的活性,恢復IRS-1的絲氨酸/酪氨酸殘基磷酸化平衡及胰島素信號的正常傳導。研究發現,交泰丸可上調骨骼肌PI3Kp85亞單位的表達,增強P13K通路胰島素信號傳導,改善IR[24]。研究顯示,復方貞術調脂方(女貞子、佛手、白術、三七等)可激活PI3K通路,有效調節代謝綜合征大鼠脂肪組織PI3Kp85 mRNA水平,改善IR[25]。綜上所述,單味中藥及中藥復方都可以通過干預炎癥因子影響胰島素信號通路,從而改善IR。

5 小結

中醫以整體觀念為核心,注重辨證論治,通過整體調節以改善機體代謝狀態,在防治IR方面具有多通路、多環節、多靶點的優勢,已成為臨床研究的熱點之一。然而中藥的有效成分復雜,中藥復方的分子機制研究較為匱乏,在中醫藥治療T2DM及IR方面仍缺乏高質量證據,今后應著重開展在分子水平闡明中藥復方作用機制的研究,并開展系統化、規范化的多中心、大樣本隨機對照試驗,從而為中醫藥治療T2DM及其他代謝性疾病提供科學依據。